李夢(mèng)青，姜志梅，李雪梅,郭嵐敏

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一組神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其核心癥狀主要表現(xiàn)為社會(huì)交流交往障礙及重復(fù)、刻板行為和狹窄的興趣[1]。2015年，郝小會(huì)[2]采用meta分析對(duì)我國(guó)大陸地區(qū)ASD兒童的患病率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，其患病率約為28.80/10000萬(wàn)。該領(lǐng)域大多數(shù)研究者支持早期行為干預(yù)來(lái)改善ASD的刻板行為，包括藥物治療、心理治療、行為干預(yù)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)等，但療效不佳[3-4]。這些刻板行為嚴(yán)重影響著患兒的心理及生活，使其不能很好的適應(yīng)社會(huì)。因此，尋找一種更為安全、有效的康復(fù)方法來(lái)改善其刻板行為是目前研究亟待解決的問(wèn)題。本研究用rTMS聯(lián)合腦電生物反饋技術(shù)(neurofeedback，NFB)對(duì)ASD兒童進(jìn)行干預(yù)，評(píng)價(jià)其對(duì)刻板行為的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年10月～2016年10月在佳木斯大學(xué)附屬第三醫(yī)院就診并住院的ASD兒童60例，年齡4～6歲，且均符合美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-V)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)符合DSM -V；告知患兒家長(zhǎng)或看護(hù)人并征得同意；4～6歲兒童；韋氏幼兒智力量表第四版評(píng)分(webster children's intelligence scal，WISC-IV)≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：有癲癇發(fā)作史或腦電圖異常者；顱內(nèi)壓高或合并重要臟器疾病者；體內(nèi)有金屬植入者；治療期內(nèi)接受藥物治療者；有嚴(yán)重的視力及聽(tīng)力障礙者。將符合標(biāo)準(zhǔn)的60例兒童按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成4組各15例。①對(duì)照組，男11例，女4例；年齡(4.93±0.80)歲；IQ(72.07±1.75)分。②rTMS組，男10例，女5例；年齡(5.00±0.85)歲；IQ(72.13±1.51)分。③NFB組，男12例，女3例；年齡(4.80±0.77)歲；IQ(72.33±2.02)分。④rTMS-NFB組，男11例，女4例；年齡(5.13±0.83)歲；IQ(71.67±1.40)分。4組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 ①對(duì)照組，采用常規(guī)康復(fù)治療，包括行為治療、社交訓(xùn)練、認(rèn)知功能訓(xùn)練等。每周5次，每次30min，共12周。②rTMS組，在常規(guī)康復(fù)的基礎(chǔ)上，使用英國(guó)Magstim公司生產(chǎn)的RAPID2型經(jīng)顱磁刺激治療儀。首先，去除患兒身上的手表、硬幣等金屬物品，囑其仰臥位。然后測(cè)出受試者的運(yùn)動(dòng)閾值(Motor Threshold，MT)，設(shè)置治療參數(shù)：頻率1Hz，刺激強(qiáng)度為90%MT，刺激背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，每次400個(gè)磁脈沖，每10個(gè)磁脈沖間隔20s，每周5次，共12周(前6周刺激左側(cè)DLPFC，隨后6周刺激右側(cè)DLPFC)。③NFB組，在常規(guī)康復(fù)的基礎(chǔ)上，以40Hz腦電Gamma節(jié)律為操作條件，用SPRINT-10腦電生物反饋儀(施必瑞特公司)對(duì)ASD兒童進(jìn)行治療。首先，將腦電電極放在前額葉，另兩個(gè)耳極緊貼耳垂，進(jìn)行基線(xiàn)測(cè)試，然后囑患兒看著屏幕中的動(dòng)畫(huà)片，保持注意力集中。注意力分散時(shí)，動(dòng)畫(huà)將停止播放，強(qiáng)化Gamma腦電活動(dòng)，通過(guò)視覺(jué)及聽(tīng)覺(jué)的形式反饋給患兒。每周5次，每次20min，療程12周。④rTMS-NFB組，在常規(guī)康復(fù)的基礎(chǔ)上，經(jīng)rTMS干預(yù)后隨后行NFB治療，方法同上。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療前后由同一家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人填寫(xiě)表格，再由一名經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的臨床康復(fù)醫(yī)師校對(duì)后計(jì)算總分(減少因文字理解有誤造成的誤差)。①重復(fù)刻板行為檢查表(Repetitive Behavior Scale-Revised，RBS-R)：該量表有6個(gè)核心部分，刻板行為、自傷行為、強(qiáng)迫行為、儀式行為、固定行為、限制行為，共43個(gè)條目，總分越高代表其刻板行為越多。該中文版量表具有較好的信度及效度，可作為ASD兒童刻板行為治療效果的有效評(píng)估工具[5]。②孤獨(dú)癥行為檢查量表(autism behavior checklist，ABC)：該量表共57個(gè)項(xiàng)目，包括感覺(jué)、交往、軀體、語(yǔ)言及自理5個(gè)方面，每個(gè)方面分4級(jí)評(píng)分?？偡衷礁?，表明孤獨(dú)癥樣行為就越多，孤獨(dú)癥傾向越大。該量表信效度均較好，可作為孤獨(dú)癥診斷及療效評(píng)估的重要工具[6]。

2 結(jié)果

治療12周后，4組RBS-R評(píng)分及ABC評(píng)分均較治療前明顯減少(均P<0.05)；且TMS組、NFB組、rTMS-NFB組RBS-R評(píng)分及ABC評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)，rTMS-NFB組RBS-R評(píng)分及ABC評(píng)分均明顯低于rTMS組及NFB組(均P<0.05)，rTMS組及NFB組RBS-R評(píng)分及ABC評(píng)分2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 4組ASD兒童治療前后RBS-R及ABC評(píng)分比較 分,

與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05；與rTMS-NFB組比較，cP<0.05

3 討論

在ASD個(gè)體中，大腦皮層間興奮/抑制比率失衡，特別是DLPFC[7]。ASD還普遍存在Gamma腦電節(jié)律的異常，且與抑制性中間神經(jīng)元的活動(dòng)密切相關(guān)。通過(guò)TMS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，ASD兒童皮質(zhì)抑制顯著降低，推測(cè)皮質(zhì)抑制缺陷可能與其刻板行為相關(guān)[8]。低頻rTMS可有效降低前額葉過(guò)度的Gamma振蕩腦電活動(dòng)，增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，恢復(fù)大腦皮層興奮/抑制平衡[9]。且臨床研究已證實(shí)rTMS是安全的且耐受性很好[10-12]。

Oberman等[13]學(xué)者認(rèn)為T(mén)MS作用于孤獨(dú)癥DLPFC可改善其易怒、重復(fù)的行為。Sokhadze等[14]學(xué)者用18次1Hz rTMS治療27例孤獨(dú)癥兒童，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其刻板行為明顯減少。另外Sokhadze等[14]學(xué)者對(duì)平均年齡14歲的ASD行rTMS治療(150磁脈沖，1Hz，12周)后刻板行為明顯減少，且部分學(xué)者用低頻rTMS刺激DLPFC發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果[15-16]。因而，選取DLPFC為靶區(qū)域，刺激頻率為1Hz。選擇90%MT也是基于以上出版的關(guān)于rTMS刺激DLPFC治療ASD的研究成果。鑒于左右側(cè)DLPFC對(duì)大腦皮層刺激響應(yīng)的功能不同，左右側(cè)各刺激6周。

NFB作為腦電圖操作性條件反射的一種形式，可加強(qiáng)有利的大腦皮層電活動(dòng)，抑制不良的電活動(dòng)，從而有效訓(xùn)練特定區(qū)域的腦電活動(dòng)[17-18]。利用此機(jī)制有效調(diào)節(jié)特定的40Hz Gamma腦電節(jié)律，維持興奮/抑制平衡，同時(shí)降低Theta/Beta比值,減少多動(dòng)癥狀，改善ASD兒童的自我調(diào)節(jié)能力。NFB不能取代傳統(tǒng)的康復(fù)治療方法，但可作為ASD的輔助治療方法[19]。而rTMS刺激撤出后，其對(duì)大腦皮層的生化反應(yīng)及生理結(jié)構(gòu)等改變?nèi)钥删S持一段時(shí)間[20]。Sokhadze等[14]學(xué)者利用rTMS的這一離線(xiàn)調(diào)節(jié)作用，采用1Hz rTMS干預(yù)平均年齡14.5歲的ASD兒童后，隨即用NFB進(jìn)一步干預(yù)，指出該聯(lián)合療法可能對(duì)其刻板行為的改善有一定的促進(jìn)作用[21]。Klooster等[22]學(xué)者指出，rTMS與NFB協(xié)調(diào)作用，可強(qiáng)化和延長(zhǎng)rTMS對(duì)腦電活動(dòng)的調(diào)節(jié)作用，可能是目前治療ASD最有效的腦調(diào)控手段。但rTMS-NFB對(duì)ASD學(xué)齡前兒童的療效有待進(jìn)一步研究。

本研究利用rTMS結(jié)合NFB治療4～6歲的ASD兒童，且比較常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練、rTMS、NFB及rTMS-NFB對(duì)ASD兒童刻板行為的療效。研究結(jié)果顯示，治療12周后，常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練、rTMS、NFB及rTMS-NFB對(duì)ASD兒童刻板行為均有一定的治療作用，與在此之前學(xué)者們的研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)rTMS-NFB對(duì)ASD患兒的刻板行為的療效明顯優(yōu)于rTMS及NFB，而rTMS與NFB間療效差異不明顯，可能與治療療程、癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)，可進(jìn)一步研究。綜上所述，rTMS-NFB能改善ASD患兒的刻板行為且療效顯著，值得臨床推廣使用。但由于科學(xué)、倫理和實(shí)踐的局限性，本研究未進(jìn)行假刺激處理及嚴(yán)重程度不同兒童的具體分析。未來(lái)研究人員可通過(guò)跨學(xué)科和跨實(shí)驗(yàn)室協(xié)作的方式，比較各治療方法作用于嚴(yán)重程度不同的ASD患兒的療效，證明其有效性及普遍性。

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