丁 寧，高衛(wèi)萍

南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210046

干眼又稱角結(jié)膜干燥癥，是指任何原因引起的淚液質(zhì)或量異常，或動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜穩(wěn)定性下降，并伴有眼部不適和(或)眼表組織損害為特征的多種疾病的總稱[1]。干眼是目前最常見的眼表疾病之一，在全球范圍內(nèi)呈逐漸上升趨勢(shì)。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種由關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)組織的非感染性慢性炎癥所致，以對(duì)稱性、慢性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，屬中醫(yī)學(xué)“尪痹”“歷節(jié)”等范疇，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為該病主要與外感和內(nèi)傷等因素有關(guān)[2]。此病好發(fā)于女性且累及多器官臟器，眼部受累為RA的常見表現(xiàn)之一。為探討RA繼發(fā)性干眼眼表損害的臨床特點(diǎn)，尋求診斷RA相關(guān)性干眼的有利方法和手段，提高其防治效果，對(duì)RA患者進(jìn)行眼部檢查，以分析病程、年齡、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、中醫(yī)證型與干眼的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 資料來源于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院江蘇省中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2015年12月至2016年8月確診為RA的住院患者，共46例92只眼，確診為干眼患者共42例84只眼，其中男9例18眼，女33例66眼，男女比例為3∶11；平均年齡(56.10±10.65)歲；平均病程(10.87±9.45)年。所有受試者均接受干眼癥狀詢問及相關(guān)檢查。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 干眼診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《干眼臨床診療專家共識(shí)(2013 年)》[3]：1)有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一和淚膜破裂時(shí)間(BUT)≤5 s或淚液分泌時(shí)間(SIT)(無表面麻醉)≤5 mm/5 min可診斷干眼；2)有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一和5s＜BUT≤10s或5mm/5min＜SIT(無表面麻醉)≤10 mm/5 min；同時(shí)伴有角結(jié)膜熒光素染色(FL)陽性者可診斷為干眼。

1.2.2 RA診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《美國、歐盟2010類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)》[4]，中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]擬定，包括：風(fēng)濕痹阻證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證、氣血兩虛證、肝腎虧虛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)符合上述干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)和RA診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)者；2)年齡18～81歲者；3)眼部未使用其他藥物治療，或使用其他藥物治療但已停藥2周以上者；4)知情同意者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)患有其他眼部疾病，如淚道阻塞、淚囊炎，角、結(jié)膜其他病變，嚴(yán)重沙眼，結(jié)膜瘢痕化者；2)眼科手術(shù)后6個(gè)月內(nèi)；3)長(zhǎng)期佩戴隱形眼鏡史者；4)合并心、腦血管等多器官臟器及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病、其他自身免疫疾病者；5)妊娠或哺乳期婦女；6)懷疑或確有藥物濫用病史者。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)臨床癥狀分級(jí)量化評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]將臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分。主癥：眼干澀：無為0分，偶有干澀2分，常干澀不爽4分，干澀難忍6分。次癥：1)異物感：無為0分，輕微異物感1分，異物感明顯2分，異物感難忍3分；2)視物疲勞：無為0分，視物易疲勞1分，視物持續(xù)時(shí)間明顯縮短2分，視物難睜3分；3)眼紅：無為0分，偶有眼紅1分，眼持續(xù)紅2分，眼持續(xù)紅赤3分；4)燒灼感：無為0分，輕微燒灼感1分，燒灼感明顯2分，燒灼感難忍3分；5)視力波動(dòng)：無為0分，視力波動(dòng)時(shí)有時(shí)無1分，視力波動(dòng)頻繁2分，視力波動(dòng)持續(xù)3分。

1.5.2 角膜病變程度測(cè)定 FL測(cè)定：將市售熒光素鈉試紙(天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn))滴1滴0.1 mL生理鹽水后均勻涂抹下眼瞼，瞬目后觀察角膜熒光素染色情況。將角膜病變面積劃分4等份，每等份再分為0～3分：0分無染色，1分少許點(diǎn)狀染色，2分介于1分和3分兩者之間較多點(diǎn)狀染色，3分塊狀染色。將各等份分?jǐn)?shù)相加，共為12分。

1.5.3 BUT測(cè)定 測(cè)定熒光素鈉染色的淚膜形成第一個(gè)干燥斑時(shí)間，重復(fù)測(cè)3次，取平均值。

1.5.4 SIT測(cè)定 用市售淚液檢測(cè)濾紙條(天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn))，一端5 mm處折疊放入下瞼外1/3結(jié)膜囊內(nèi)，雙眼正常閉合5分鐘，從刻度處讀取濕潤長(zhǎng)度。

1.5.5 RA相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查 血清抗核抗體譜包括抗SSA抗體、抗SSB抗體；類風(fēng)濕因子(RF)及C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)的測(cè)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，并進(jìn)行線性相關(guān)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 RA繼發(fā)性干眼與RA病程、年齡相關(guān)性分析 RA繼發(fā)性干眼患者FL評(píng)分與病程呈正相關(guān)(r=0.353，P=0.000)，BUT、SIT 與病程呈負(fù)相關(guān)(r=-0.460，P=0.000；r=-2.17，P=0.006)，眼部癥狀評(píng)分與病程無相關(guān)性(r=0.910，P=0.910)。RA繼發(fā)性干眼患者BUT與年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.380，P=0.000)，眼部癥狀評(píng)分與年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.195，P=0.014)，F(xiàn)L評(píng)分、SIT與年齡無線性相關(guān)(r=-0.138，P=0.084；r=-0.016，P=0.844)。

2.2 RA繼發(fā)性干眼各指標(biāo)與實(shí)驗(yàn)室各指標(biāo)相關(guān)性 1)RA繼發(fā)性干眼患者SIT、主觀癥狀在抗SSA抗體陽性和抗SSA抗體陰性患者中存在顯著差異(P＜0.05)，抗SSA抗體陽性患者較抗SSA抗體陰性患者SIT減少，癥狀較重，抗SSA抗體陽性患者眼部評(píng)分癥狀較抗SSA抗體陰性患者明顯。FL、BUT在抗SSA抗體陽性和抗SSA抗體陰性患者中不存在顯著差異(P＞0.05)。2)抗SSB抗體陽性患者較抗SSB抗體陰性患者SIT減少，癥狀較重，存在顯著差異(P＜0.05)，F(xiàn)L評(píng)分、BUT、眼部癥狀評(píng)分在抗SSB抗體陽性和抗SSB抗體陰性患者中不存在顯著差異(P＞0.05)。3)RF陽性患者FL評(píng)分較RF陰性患者高，癥狀較重，存在顯著差異(P＜0.05)，BUT、SIT、眼部癥狀評(píng)分兩者比較不存在顯著差異(P＞0.05)。4)CRP陽性患者BUT較CRP陰性患者長(zhǎng)，癥狀較輕，存在顯著差異(P＜0.05)，F(xiàn)L、SIT、眼部癥狀評(píng)分兩者比較不存在顯著差異(P＞0.05)。5)ESR 陽性與陰性患者FL、BUT、SIT、主觀癥狀比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1—5。

表1 RA繼發(fā)性干眼各指標(biāo)與抗SSA抗體的相關(guān)性

表2 RA繼發(fā)性干眼各指標(biāo)與抗SSB抗體的相關(guān)性

表3 RA繼發(fā)性干眼各指標(biāo)與RF的相關(guān)性

表5 RA繼發(fā)性干眼各指標(biāo)與ESR的相關(guān)性

2.3 RA不同中醫(yī)證型患者干眼分布情況 干眼患者42人84眼中風(fēng)濕痹阻4例8眼，占9.5%；寒濕痹阻4例8眼占9.5%；濕熱痹阻7例14眼占16.7%；痰瘀痹阻8例16眼占19.0%；氣血兩虛2例4眼占4.8%；肝腎虧虛17例34眼占40.5%，見圖1。

圖1 RA繼發(fā)干眼患者中醫(yī)證型分布

2.4 不同中醫(yī)證型間RA繼發(fā)干眼各指標(biāo)情況 6種中醫(yī)證型僅在BUT與眼部癥狀評(píng)分方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。風(fēng)濕痹阻證患者BUT最長(zhǎng)(F=3.327，P＜0.05)，肝腎虧虛證患者眼部癥狀評(píng)分最高(F=3.708，P＜0.05)，6種證型之間FL評(píng)分、SIT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表6。

表6 RA不同中醫(yī)證型患者干眼各指標(biāo)比較

3 討論

眼表細(xì)胞的改變、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、性激素水平降低及神經(jīng)機(jī)能障礙與干眼的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前認(rèn)為非感染性的免疫相關(guān)性炎癥是干眼發(fā)病機(jī)制中最關(guān)鍵的病理生理改變[7]。對(duì)于干眼分類國際尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前主要按發(fā)病病因、發(fā)病機(jī)制等分類。美國國立眼科研究所1995年制定的干眼分類是目前國際上應(yīng)用較多的分類方法[8]。即將干眼分為水液缺乏性干眼(ATD)和蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼，其中ATD又分為Sjogren綜合征(Sjogren′s syndrome，SS)和非 SS 的 ATD，RA 引起的干眼主要為ATD。

RA是臨床上最常見的風(fēng)濕免疫疾病之一，具有發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和致殘率高的特點(diǎn)。RA的發(fā)病主要是免疫介導(dǎo)的炎癥損傷[9]。參加炎癥反應(yīng)免疫物質(zhì)有淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、多種細(xì)胞因子等，而免疫炎癥反應(yīng)是各類型干眼發(fā)病的共同機(jī)制[10-11]。RA干眼的發(fā)病機(jī)制也是由多種因素引起機(jī)體免疫功能異常，細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)異常而產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，而淚腺組織炎癥性和破壞性病變均受這些炎性介質(zhì)影響，淚腺及眼表的炎癥導(dǎo)致其上皮細(xì)胞損傷和凋亡，淚腺被淋巴細(xì)胞浸潤導(dǎo)致局部導(dǎo)管和腺體上皮細(xì)胞增生，淚腺進(jìn)一步退化萎縮、破壞，被纖維組織代替，因此喪失分泌功能，導(dǎo)致淚液中水樣液及黏液的分泌減少，角膜上皮因此剝落，淚膜不穩(wěn)定，以至發(fā)生干眼[12]。本研究顯示RF陽性患者的角膜熒光染色嚴(yán)重程度高于RF陰性患者?？筍SA、SSB抗體對(duì)干燥綜合征有較高的特異性，其中抗SSB抗體特異性高于抗SSA抗體，兩種抗體可存在于原發(fā)性干燥綜合征以外的結(jié)締組織病中，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等。有研究發(fā)現(xiàn)[13]，抗SSA陽性可能是提示難治性及預(yù)后較差的RA的一個(gè)指標(biāo)。抗SSA、SSB抗體陽性患者淚流量較抗SSA、SSB抗體陰性患者少，抗SSA抗體陽性患者的主觀癥狀較重，RA繼發(fā)干眼患者病程越長(zhǎng)干眼越嚴(yán)重。

RA干眼在中醫(yī)學(xué)中并無記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸于中醫(yī)眼科學(xué)“神水將枯癥(外神水枯澀而不潤瑩)”范疇?！吨T病源候論》曰：“夫五臟六腑皆有津液，通于目者為淚?！蓖飧酗L(fēng)熱燥邪侵襲使得氣血津液受損，熱病余熱未盡耗傷津液，濕熱蘊(yùn)脾氣機(jī)不暢。五輪學(xué)說中白睛屬肺，肺陰不足白睛失養(yǎng)，肝腎不足虛火上炎則陰津耗損均可使氣血津液不能上榮于目，目失濡養(yǎng)而致干澀，淚液枯少。另一方面，津液在目化為神水，于眼外潤澤為淚，于眼內(nèi)充養(yǎng)為液，津液虧損則發(fā)為干眼。五臟六腑之精氣還需經(jīng)絡(luò)溝通上下內(nèi)外，可上養(yǎng)于目。干眼病因復(fù)雜，結(jié)合祖國醫(yī)學(xué)之整體觀念及辨證論治原則，筆者認(rèn)為其病機(jī)與五臟六腑功能、氣血津液、經(jīng)絡(luò)運(yùn)行有關(guān)。干眼屬“尪痹”并發(fā)癥之一，故辨證與尪痹有相似之處。尪痹病因不外乎“正虛”“邪侵”“痰濁瘀血內(nèi)生”[14]，正氣不足包括人體精及氣血津液等物質(zhì)的不足以及臟腑功能的低下。因肝主筋，腎主骨，脾主肌肉，故在尪痹中主要表現(xiàn)為肝、脾、腎虧損。風(fēng)寒濕熱邪氣侵襲關(guān)節(jié)、肌肉筋脈、阻滯經(jīng)絡(luò)為標(biāo)，氣血運(yùn)行不暢而致“血停為瘀、濕凝為痰”，最終痰瘀互結(jié)，閉阻經(jīng)絡(luò)，使病情加重。本研究中RA繼發(fā)干眼患者42例84眼根據(jù)全身和局部癥狀辨證分為6個(gè)證型(濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、風(fēng)濕痹阻證、寒濕痹阻證、氣血兩虛證、肝腎虧虛證)，其中RA干眼在肝腎虧虛證(40.5%)、痰瘀痹阻證(19.0%)、濕熱痹阻(16.7%)中較常見，說明RA繼發(fā)性干眼以本虛為主，虛實(shí)夾雜；而普通干眼虛實(shí)皆有，燥熱偏盛。因此RA繼發(fā)性干眼治療需標(biāo)本兼顧，不能按照普通干眼辨證治療。風(fēng)濕痹阻證患者的淚膜破裂時(shí)間最長(zhǎng)，說明風(fēng)濕痹阻證患者津傷不甚；患者眼部癥狀評(píng)分肝腎虧虛證最高。所以治療的同時(shí)應(yīng)兼顧肝腎虧虛證患者的眼表癥狀，以減輕患者痛苦。

因此對(duì)于RA患者，特別是病程長(zhǎng)、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)陽性、中醫(yī)證型為肝腎虧虛證、痰瘀痹阻證、濕熱痹阻證患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行眼表檢查，以便做到早發(fā)現(xiàn)早治療，以提高患者生活質(zhì)量，防止形成嚴(yán)重干眼。同時(shí)在臨床上發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重干眼患者，要做相關(guān)血清學(xué)檢查，考慮是否有RA存在，使治療有針對(duì)性。

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