嚴健華， 孫英剛， 陳漫天， 唐 勇， 孟 舒， 張亞臣， 張 燚

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院心內科，上海 200092

冠狀動脈慢血流(coronary slow flow, CSF)現(xiàn)象是指冠狀動脈造影(coronary angiography, CAG)顯示冠脈無明顯狹窄，也無相關動脈痙攣、擴張、夾層、撕裂，僅心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)臨床試驗血流分級不能達到3級，心肌缺乏有效血液灌注，于1972年被Tambe等首次發(fā)現(xiàn)并報道[1-2]。近年來，隨著CAG技術的發(fā)展和普及，此現(xiàn)象逐漸引起心內科介入醫(yī)師的重視。CSF臨床表現(xiàn)多樣，可伴發(fā)多種心血管不良事件[2]，包括心絞痛、心律失常、急性冠脈綜合征等，其病因及發(fā)病機制目前尚不清楚。

炎癥反應是許多心血管疾病的關鍵致病環(huán)節(jié)，也部分參與了CSF的發(fā)生發(fā)展[3-4]。與全身炎癥反應相比，CSF血管局部“真實世界”的炎癥反應如何目前鮮有報道。因此，本研究篩選我院擇期行CAG的患者，采用校正的TIMI血流幀數(shù)(corrected TIMI frame count, CTFC)評價冠狀動脈血流情況，納入證實為CSF的患者，分析CSF患者的臨床特征及生化指標，并通過研究外周(肘靜脈)和局部(慢血流冠脈)炎癥因子，如白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C reactive protein, hsCRP)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)的水平，分析這些炎癥因子與CSF受累血管的相關性，探討CSF潛在的發(fā)病機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選我院2016年1月至2016年12月?lián)衿谛蠧AG的患者，根據(jù)CTFC篩選出符合CSF診斷標準的患者96例。同期CAG結果完全正常的患者納入對照組106例。排除標準：所有入選患者均除外近期(3個月內)動脈或靜脈血栓性疾病或心肌梗死，急性炎癥和(或)炎癥性、結締組織疾病病史，心肌病、瓣膜病等因素及CAG提示冠脈痙攣、擴張、夾層、撕裂、血栓、嚴重扭曲及心肌橋。

1.2 CSF的判定方法及標準 入選患者均經(jīng)橈動脈途徑采用Judkins法行CAG。采用Gibson法[5]計算CTFC值，采集速度校正為30幀/s。CTFC第1幀的判定：造影劑完全或近乎完全充盈冠狀動脈起始部并接觸到血管壁的兩側，能見到造影劑開始前向運動；最后1幀的判定：造影劑進入到血管遠端并使末梢解剖標記處最開始顯影時的計算機記錄幀數(shù)(并不要求整個血管分支完全顯影)。計數(shù)時前降支(LAD)和回旋支(LCX)選取右前斜加足位和頭位，右冠狀動脈(RCA)選取左前斜加頭位。因前降支較長，將前降支的幀數(shù)除以1.7。

CSF定義為至少有1支以上血管TIMI血流幀數(shù)達到正常冠狀動脈血流速度2個標準差外，即LAD的CTFC正常值為(36.2±2.6)幀，校正后為(21.1±1.5)幀；LCX的CTFC正常值為(22.2±4.1)幀，RCA的CTFC正常值為(20.4±3.0)幀；目前，國際公認的CSF現(xiàn)象定義為大于特定血管正常范圍2個標準差[6]。入選的96例CSF患者為至少1支血管的血流速度超過此界值。由2名具有豐富造影經(jīng)驗的心內科介入醫(yī)師讀取的CTFC結果的平均值作為各支冠狀動脈血流幀數(shù)，并進行雙核對。

1.3 觀察指標及測定方法 入選患者于CAG術前1 d晨采集空腹靜脈血。常規(guī)檢測血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、尿酸(UA)及炎癥因子(IL-6、hsCRP、MMP-9)。CAG當天術中采集冠狀動脈血。造影導管到位后，應用6 F抽吸導管在導絲支持下于冠脈慢血流處局部采血。外周肘靜脈血樣和冠脈動脈血樣中炎癥因子(IL-6、hsCRP、MMP-9)均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定。由心內科醫(yī)師負責研究對象臨床資料、生化指標及炎癥因子數(shù)據(jù)的收集，建立Excel數(shù)據(jù)庫，雙錄入后雙核對。

2 結 果

2.1 CSF患者血管受累情況 CSF患者三支主要冠脈分支均可存在慢血流情況，最常見的受累血管為RCA(83.3%)，其次為LAD(65.5%)，LCX相對較低(53.1%)。CSF患者可有單支受累、雙支受累及三支同時受累3種情況，單純LAD受累占10.4%，單純LCX受累占2.1%，單純RCA受累占31.3%，LAD、LCX、RCA三支同時受累占45.8%(表1)。

表1 CSF患者冠狀動脈受累情況 n(%), N=96

LAD：前降支；LCX：回旋支；RCA：右冠狀動脈

2.2 CSF、NCSF組患者CTFC值的比較 CAG結果(表2)顯示：CSF組患者CTFC值高于NCSF組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

2.3 CSF、NCSF組患者臨床基本參數(shù)的對比 結果(表3)表明：與NCSF組相比，CSF組患者年齡、性別、高血壓病史、早發(fā)冠心病家族史、腦卒中史、基礎心率、心功能等指標差異無統(tǒng)計學意義。CSF組患者體質指數(shù)(BMI)、糖尿病發(fā)生率顯著高于NCSF組(P<0.05或0.01)；兩組患者生化指標中除尿酸外差異無統(tǒng)計學意義。

表2 兩組患者CTFC值的比較 幀

CTFC：校正的TIMI血流幀數(shù). **P<0.001與NCSF組相比

2.4 CSF、NCSF組患者炎癥因子水平的比較 結果(表4)表明：與NCSF組相比，CSF組術前靜脈血IL-6、hsCRP水平差異無統(tǒng)計學意義；而術中冠狀動脈血IL-6、hsCRP水平顯著升高(P<0.05或0.01)。CSF組患者術前靜脈血、術中冠狀動脈血MMP-9水平均明顯高于NCSF組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或0.01)。CSF組內比較結果顯示：冠狀動脈血IL-6、hsCRP、MMP-9水平高于外周靜脈血，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或0.01)。

表3 兩組患者臨床基本參數(shù)的比較

表4 兩組患者炎癥因子水平的比較

*P<0.05與NCSF組相比；△P<0.05與外周靜脈血相比

2.5 CSF影響因素分析 以有無CSF為因變量，以單因素分析中P<0.2的臨床特征(體質指數(shù)、吸煙狀態(tài)、糖尿病、尿酸、三酰甘油、肌酐)及外周靜脈和冠脈炎癥因子水平(MMP-9、IL-6、hsCRP)為自變量，所有連續(xù)變量均轉為等級變量，進行Logistic回歸分析。結果(表5)表明：體質指數(shù)、糖尿病、尿酸、MMP-9(外周靜脈和受累冠脈)為CSF的獨立危險因素。

表5 CSF影響因素多因素Logistic回歸分析

*連續(xù)變量轉為等級變量賦值：體質指數(shù)≥24 kg/m2為1，余為0；有糖尿病病史為1，余為0；血尿酸男性≥416 mmol/L、女性≥357 mmol/L為1，余為0；MMP-9采取3分位法(0、1、2)

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)CSF患者前降支、回旋支、右冠狀動脈均可存在慢血流現(xiàn)象。而且，CSF可僅累及單支冠脈，也可同時累及三支冠脈。三支主要冠狀動脈中，CSF最常累及右冠狀動脈，與國內其他研究[7]結果類似。其原因可能是人群中大多屬于右冠狀動脈優(yōu)勢，優(yōu)勢的右冠狀動脈比較粗大，在冠脈流量恒定的情況下，血管管腔越大，其血流速度也相對越慢。本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)CSF患者體質指數(shù)、尿酸、糖尿病患病比例均顯著高于NCSF組(P<0.05)。進一步多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)體質指數(shù)、糖尿病、尿酸水平均為CSF患者獨立的危險因素。

CSF發(fā)病機制復雜，且目前仍有爭議。Hawkins等[2]研究指出，內皮功能紊亂、微血管病變可能是導致CSF發(fā)病的關鍵因素。Yilmaz等[8]認為代謝綜合征是CSF的獨立危險因素。本研究也支持肥胖(體質指數(shù)升高)、糖尿病與CSF的發(fā)生獨立相關，其原因可能為肥胖、糖尿病與冠狀動脈微血管病變及內皮功能紊亂密切相關，并參與了冠狀動脈血流的異常調節(jié)[9]。此外，肥胖、糖尿病導致的高胰島素血癥可激活心臟的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，導致血管緊張素Ⅱ及兒茶酚胺等表達增加，誘發(fā)血管內膜和中膜增殖，促進血管重塑，進一步誘發(fā)微血管病變[10]。本研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平也是CSF發(fā)生的獨立危險因素，尿酸通過氧化應激導致內皮功能損傷、增強血小板黏附及聚集，促進炎癥及動脈血管壁重建。同時伴隨尿酸生成的氧自由基也參與炎癥反應進一步損傷內皮細胞，從而導致CSF的發(fā)生[11]。既往多數(shù)研究[12-13]表明，吸煙、血脂異常(低密度脂蛋白膽固醇的升高、高密度脂蛋白膽固醇的下降)也是CSF發(fā)生的獨立危險因素，但本研究未能得到類似的結果?；煜鼰熍cCSF的相關性可能原因在于所入選患者吸煙習慣差別較大，部分患者還存在被動吸煙情況，而且目前空氣污染嚴重，霧霾中的有害物質亦能誘發(fā)及加重心血管疾病。而影響血脂水平與CSF的相關性可能與納入研究的患者既往用藥史(多數(shù)CSF患者服用他汀類降脂藥)有關。

炎癥反應作為CSF另一個可能的發(fā)病機制，也是近年來研究的熱點。本研究也聚焦炎癥因子在CSF發(fā)生中的作用。尤其是CSF受累冠脈局部“真實世界”的炎癥因子水平與外周靜脈相比，有何種變化趨勢。以往有研究報道CSF患者外周靜脈血中IL-6[14]和hsCRP[15]水平顯著升高。本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)CSF組患者外周靜脈血MMP-9水平較NCSF組顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而兩組患者外周靜脈血IL-6、hsCRP水平差異無統(tǒng)計學意義。CSF患者受累冠脈的炎癥因子(IL-6、hsCRP、MMP-9)水平均顯著高于NCSF組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，進一步驗證了炎癥反應可能參與CSF的發(fā)生，同時亦說明冠脈局部“真實世界”的炎癥因子水平更能體現(xiàn)與CSF發(fā)生的炎癥反應。IL-6可通過刺激炎癥細胞及內皮細胞，增加TNF-α、hsCRP等炎癥因子的表達，使血管內皮的活性氧簇(ROS)生成增多，氧自由基激發(fā)氧化應激，造成血管內皮損傷，損傷的血管內皮又可使TNF-α、hsCRP釋放增加，再次促進IL-6的釋放增加，從而造成氧化應激、炎癥反應在體內的惡性循環(huán)[16-17]。但本研究通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，3種炎癥因子中僅MMP-9(外周靜脈、冠脈)才是CSF發(fā)生的獨立危險因素。MMP是一種含鋅和鈣的獨立蛋白水解酶家族，MMP-9主要由炎癥細胞分泌[18]。MMP-9可降解細胞外基質，破壞基膜，使炎性細胞進一步浸潤到更深層次的組織中。同時，MMP-9也是降解血管彈性蛋白的主要酶，從而使血管彈性明顯減弱。臨床研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者犯罪血管的MMP-9水平高于冠狀靜脈竇或股動脈，并指出MMP-9能很好反映病變血管局部的炎癥情況[19]。本研究也發(fā)現(xiàn)CSF組患者病變冠脈局部MMP-9顯著高于外周靜脈，提示MMP-9可能作為關鍵炎癥介質參與CSF的發(fā)生，但具體機制有待進一步研究。

綜上所述，體質指數(shù)、糖尿病、尿酸是CSF的獨立危險因素；與全身炎癥反應相比，受累冠脈局部炎癥反應與CSF更加相關；炎癥因子MMP-9在CSF的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。雖然目前CSF發(fā)病機制尚未明確，臨床尚無統(tǒng)一的治療方案，但可以通過積極糾正一些高危因素，如減輕體質量、降尿酸、預防糖尿病等手段來減少CSF的發(fā)生，降低CSF的進展。此外，在CSF患者預防和治療上，應同時考慮改善內皮細胞功能和抑制炎癥反應兩個方面。

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