諸 炎， 李全林， 蔡明琰， 胡健衛(wèi)， 鐘蕓詩， 蔡世倫， 陳巍峰， 張軼群， 周平紅

復旦大學附屬中山醫(yī)院內鏡中心，復旦大學內鏡診療研究所，上海 200032

賁門失弛緩癥(achalasia of cardia)是臨床上較為常見的一種食管動力疾病，患者多以吞咽困難和未消化食物或唾液反流為主要癥狀[1-2]，主要病因是食管下括約肌(lower esophageal sphincter, LES)壓力增高導致食物無法順利通過。因此，臨床需要采用生物化學方法(如注射肉毒素或口服鈣通道阻滯劑)或機械性破壞(如內鏡下球囊擴張或外科肌切開術)來降低LES壓力從而解除梗阻[2-3]。經口內鏡肌切開術(peroral endoscopic myotomy, POEM)具有微創(chuàng)、療效顯著、術后恢復快等優(yōu)點，逐漸成為目前賁門失弛緩癥的重要治療手段[2-3]。

成骨不全(osteogenesis imperfecta, OI) 又稱脆骨病，大多數系常染色體顯性遺傳，是遺傳性中胚層發(fā)育障礙引起膠原蛋白形成不良所致的罕見的先天性結締組織疾病，也可累及眼、耳、皮膚等，表現為易骨折、關節(jié)松弛、牙質發(fā)育不全、藍鞏膜等?；颊咭话銜霈F脆骨癥、身材矮小及脊柱側凸等一系列癥狀，接受有創(chuàng)手術和治療的風險較大。因此，本研究對全球首例賁門失弛緩癥合并先天性OI患者采用POEM治療，取得較好療效，現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者男性，21歲，因“進食困難6個月余，加重2個月”于2018年3月14日來我院內鏡中心就診?；颊咦?017年2月出現進食期間胸骨下胸痛及燒心等不適，停止進食后癥狀可好轉，胸痛癥狀在2017年5月后緩解。2018年1月上旬開始于夜間側臥時出現反流，反流物為唾液及未消化食物，平躺或墊高枕頭休息時癥狀會有所緩解。同時進食困難癥狀加重，僅可進食半流質(如食物糊、爛面等)。發(fā)病以來體質量減輕2.5 kg，術前參照標準(表1)進行Eckardt評分。

表 1 賁門失弛緩癥患者Eckardt評分標準

患者自幼被診斷為先天性OI，曾因輕度外力致骨折累計10余次，先后包括鎖骨、雙側肘關節(jié)、右側肩關節(jié)、雙側肱骨、雙側膝關節(jié)、雙側踝關節(jié)，骨折后均使用外固定保守治療。生長發(fā)育過程中四肢均逐漸出現彎曲畸形，目前已無法順利行走(圖1A)，四肢肌力均為3級。所有直系親屬均無類似病史，考慮患者為Ⅵ型OI。

1.2 術前影像學及胃鏡檢查 外院上消化道鋇餐造影示患者胸廓畸形，右胸狹小，縱隔、心臟右移；食管中下段擴張、扭曲，內壁光整，賁門纖細呈鳥嘴征；口服鋇劑通過賁門受阻，20 min后僅少量鋇劑進入胃內，考慮為賁門失弛緩癥(圖1B、1C)。胸部CT平掃可見食管中下段擴張積液，脊柱及肋骨變形，未發(fā)現食管壁增厚及周邊淋巴結腫大。術前胃鏡檢查見食管管腔明顯擴張，食管中下段扭曲，食管壁上附有少量食物殘渣；進鏡36 cm可通過賁門，賁門口狹窄，食管下端及賁門附近黏膜光滑，呈白色(圖2A)。

圖1 患者體型及上消化道鋇餐造影

A: 患者身材矮小，四肢畸形;B,C:患者上消化道造影正位片(B)、右前斜位片(C)示食管中下段顯著擴張，賁門口呈鳥嘴征

1.3 POEM手術治療 完善相關術前檢查并獲取患者及家屬書面知情同意后，于全麻、氣管插管下實施POEM。術前先行普通胃鏡檢查，采用大量生理鹽水(0.9%NaCl)沖洗食管壁上的黏液及食物殘渣，并將沖洗后的生理鹽水吸凈。術中胃鏡前置透明帽，進入食管腔后，距門齒28 cm食管黏膜下注射含0.01%腎上腺素和0.25%靛胭脂的生理鹽水黏膜下注射液，采用海博刀切開黏膜(圖2B)，沿黏膜下層向下逐步小心分離直至賁門下3 cm，從而建立黏膜下層隧道(圖2C)。采用海博刀自距門齒29 cm至賁門下2 cm，將環(huán)狀肌束橫斷(圖2D)。通過反轉視野觀察胃賁門部，確定食管下括約肌已足夠松弛。隧道內創(chuàng)面可見少量出血，用熱活檢鉗止血，確認創(chuàng)面無滲血后應用鈦夾將黏膜切口關閉(圖2E)。此時賁門口明顯擴大，胃鏡通過無阻力(圖2F)。再次檢查確定食管、胃黏膜無異常且黏膜下隧道口關閉完全后留置胃管后結束手術。

圖2 患者POEM術前及術中所見

A：術前賁門口緊，黏膜發(fā)白；B：術中采用海博刀將黏膜切開；C:建立黏膜下隧道；D：切開環(huán)形肌束；E：術后予以鈦夾夾閉隧道入口；F：術后賁門口松弛，內鏡可輕松進入胃內

1.4 術后處理及隨訪 患者麻醉清醒后安全返回病房，予以禁食24 h。24 h后確認胃管內引流物情況并考慮拔除胃管。胃管拔除后可少量飲用清水，術后36 h開始進食流質5 d。5 d后根據患者實際情況調整為半流質及正常飲食。患者出院后每2周1次電話隨訪了解術后是否有不適主訴并進行Eckardt評分，術后3個月復查上消化道鋇餐造影及胃鏡檢查。

2 結 果

2.1 手術相關情況 手術順利完成，總用時28 min。術后即刻內鏡檢查發(fā)現賁門口松弛，胃鏡可順利通過無阻力。手術結束30 h確認患者胃管引流物內無活動性出血后拔除胃管。胃管拔除后當日少量飲用清水并于次日進食冷流質。

2.2 術后隨訪及療效 患者于術后第4天出院，出院時無不適主訴。術后2周隨訪已開始正常飲食且進食后無哽咽感、胸痛等不適主訴?；颊咝g前Eckardt評分為7分，術后為0分(表2)。

表2 患者術前、術后Eckardt評分的對比

3 討 論

原發(fā)性賁門失弛緩癥是最常見的食管運動障礙疾病，其典型臨床表現為吞咽困難、食物反流、胸痛、體質量減輕及呼吸系統(tǒng)癥狀，如夜間咳嗽、反復誤吸等[4]。該病年發(fā)病率約為1.63/10萬人，年患病率為10.82/10萬人，發(fā)病率呈明顯上升趨勢[5]。其發(fā)病機制目前尚不明確，但大多認為是由于食管壁肌間神經節(jié)叢中的神經節(jié)細胞進行性退變導致遠端2/3食管無蠕動以及食管下括約肌不完全松弛；但進展迅速的吞咽困難和體質量減輕往往提示惡性腫瘤導致的假性賁門失弛緩，需要注意鑒別[6]。

原發(fā)性賁門失弛緩癥目前尚無有效的根治方法，大多數治療手段是通過降低LES壓力及減輕食管狹窄來緩解癥狀。常見的治療手段包括服用藥物、內鏡下球囊擴張術、內鏡下注射肉毒素[7]以及腔鏡下食管肌層切開等。Meta分析結果顯示腔鏡下食管肌層切開術合并抗反流手術術后癥狀緩解率(90%)要顯著高于內鏡下注射肉毒素及內鏡下球囊擴張術[8]。Heller肌切開聯合胃底折疊術被認為是治療賁門失弛緩癥最佳的外科手段，其術后有效率可高達97%[9]，并且在解除LES功能性梗阻的同時，還能防止胃食管反流。在經自然腔道內鏡手術(NOTES)理念逐漸深入人心后，2007年Pasricha等[10]在豬模型內成功實施了內鏡下食管肌層切開術。Inoue等[11]對17例賁門失弛緩癥患者實施了POEM，患者術后吞咽困難評分顯著降低且相關癥狀均有所緩解。2017年，一項納入了19項研究[12]共計1 299例POEM手術的meta分析顯示，中位隨訪時間13個月的情況下，POEM手術前后Eckardt評分和LES壓力差異顯著。POEM手術治療賁門失弛緩癥短期療效顯著[12]。考慮到Heller肌切開術術后癥狀緩解率會隨著時間的推移而下降，POEM術是一種安全、有效的補救措施，在中位隨訪時間為28個月的情況下，總體有效率為95.7%[13]。

OI是一種罕見疾病，其估計發(fā)病率約為每20 000名新生兒1例[14-15]。大部分OI患者表現為常染色體顯性遺傳，其突變點位于COL1A1基因(17q21.31-q22)或COL1A2基因(7q22.1)，從而影響Ⅰ型膠原中α鏈的結構[16]。而小部分表現為常染色體隱性遺傳的患者COL1A1和COL1A2基因則表現正常。由于Ⅰ型膠原是構成骨骼、肌腱、韌帶及鞏膜的重要蛋白，因此OI患者常有脆骨癥或易于骨折傾向，往往具有身材矮小、脊柱側凸、顱底畸形、藍色鞏膜、聽力缺失、牙本質發(fā)育不全等表現[17]。OI目前并無有效治愈手段，其治療目標主要為降低患者骨折率，避免長骨及關節(jié)畸形和脊柱側凸，減輕慢性疼痛及最大程度增加活動度[18]。OI患者少見有吞咽困難的臨床表現。一項包含52例OI合并顱底凹陷患者的研究發(fā)現66%的患者有吞咽困難的表現，這些患者往往需要進行腦積水分流減壓后癥狀才能緩解[19]?；颊咭蚝喜⑹彻芗膊е峦萄世щy的臨床報道僅1例。Mizrak等[20]于2015年報道了伴吞咽困難及體質量減輕的先天性OI患者，該患者食管造影時發(fā)現了食管擴張，食管測壓發(fā)現了食管下括約肌不完全松弛?；颊呓洑v了多次食管球囊擴張等治療后，癥狀仍未見好轉?？紤]到了癥狀的進展，最后實施了食管下端切除術及近端胃切除術，病理發(fā)現了賁門腺癌，腫瘤細胞已浸潤至漿膜層(T3N1M0)。

本例患者術前診斷為先天性成骨不全合并賁門失弛緩癥。治療賁門失弛緩癥的首要步驟是鑒別原發(fā)性賁門失弛緩癥、假性賁門失弛緩癥、賁門惡性腫瘤及食管機械性梗阻。在術前評估的過程中內鏡醫(yī)生需要詳細詢問患者有癥狀以來的病史，并且對其既往病史、合并癥及已有的檢查結果進行仔細分析，才能得出準確的最終診斷。該患者由于患有先天性成骨不全，其脊柱有明顯側凸，胸腔狹小且縱隔和心臟均向右發(fā)生了偏移，其可能具有因胸腔畸形導致的食管機械性梗阻。根據患者鋇餐造影的結果及術前胃鏡檢查對賁門附近的觀察，最終排除了這一可能性。多數伴吞咽困難的賁門失弛緩癥患者往往會通過餐后適量運動及改變體位來幫助緩解吞咽困難，而該患者由于四肢彎曲畸形，無法自行走動或改變體位，因而只能通過減少進食或大量飲用水來減輕癥狀，導致了食管中下段的嚴重擴張及體質量的減輕。同時患者食管長度較短，食管內滯留未消化食物時其反流、誤吸的可能性更高。而患者夜間翻身不便，若發(fā)生誤吸無法及時處理，可能導致肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生，后果嚴重。

我院內鏡中心目前已實施了超過3 000例POEM手術治療賁門失弛緩癥，針對特殊的賁門失弛緩癥患者如兒童、乙狀結腸型食管或Heller術后復發(fā)的賁門失弛緩癥患者，都有著豐富的手術經驗。鑒于該患者的特殊合并癥，我們考慮盡快實施POEM緩解LES松弛障礙，解決LES流出道梗阻，避免疾病的進一步進展。在術中要謹慎選擇黏膜下隧道的開口位置，縮短隧道長度，同時在建立隧道的過程中，要避免損傷到肌層從而增加穿孔的風險?；颊咴诃h(huán)狀肌束切開后，賁門口立即發(fā)生了松弛，目前進食困難的癥狀已消失，但考慮到術后有發(fā)生胃食管反流的可能，需要密切隨訪。

綜上所述，全球首例賁門失弛緩癥合并先天性成骨不全患者接受POEM術后短期內臨床癥狀得到明顯改善，手術安全性好，但長期療效仍有待進一步隨訪。

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