陳 玙 王梅芳 程芳芳 申 星 趙麗東 楊林花

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科，太原 030001)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia, PIT)，舊稱特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)，該病是一種以血小板破壞過(guò)多和/或血小板生成減少為主要特征的獲得性自身免疫性出血性疾病，發(fā)病率占出血性疾病的1/3[1-3]。其中老年ITP即為起病年齡≥60歲的ITP患者。一項(xiàng)大規(guī)模調(diào)查[4]顯示，ITP發(fā)病率呈現(xiàn)出隨年齡升高而升高的趨勢(shì)，且該報(bào)道顯示>60歲患者的發(fā)病率為每年4.62/10萬(wàn)，明顯高于<60歲患者的每年1.95/10萬(wàn)。ITP患者以皮膚黏膜出血為起病時(shí)的主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者甚至可發(fā)生內(nèi)臟出血、顱內(nèi)出血，且患者出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加[5]。隨著人口老齡化和預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，老年ITP的治療將更加棘手，目前我國(guó)ITP治療指南以參考《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2016年版)》[1]為主，而尚無(wú)關(guān)于老年ITP的參考指南與專家共識(shí)。因此探討老年ITP相較于成人ITP的異同以及影響其預(yù)后的相關(guān)臨床因素，對(duì)于指導(dǎo)臨床工作至關(guān)重要。本課題擬通過(guò)回顧性分析2013年6月至2017年6月山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治入院的原發(fā)ITP患者，其中發(fā)病年齡≥60歲定義為老年ITP，詳細(xì)記錄患者臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查等指標(biāo)，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，對(duì)于影響治療效果及預(yù)后的危險(xiǎn)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，探討老年ITP患者臨床特征及影響預(yù)后的相關(guān)因素，為臨床工作提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入2013年6月至2017年6月山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的177例成人原發(fā)ITP患者的臨床資料，其中發(fā)病年齡≥60歲定義為老年ITP。所有病例均完善血常規(guī)、骨髓象、淋巴細(xì)胞亞群、血小板相關(guān)抗體(platelet assoiciated Ig G，PAIG)、幽門螺桿菌(helicobacterpylori，Hp)檢測(cè)、類風(fēng)濕篩查、出血評(píng)分等檢查，按照《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2016 年版)》[1]診斷明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①需要聯(lián)合其他升血小板藥物治療的危重出血患者；②有血栓性疾病病史；③有先天性易栓癥家族史。

起病時(shí)伴有出血表現(xiàn)者44例(92%)，其中常見(jiàn)的出血部位有皮膚17例(18/48)，齒齦15例(15/48)，鼻5例(5/48)，口腔5例(5/48)，陰道出血1例(1/48)，消化道出血1例(1/48),另有4例(8%)患者為常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)，無(wú)明顯出血傾向。

1.2 治療方法

全部患者中，1例接受重組人促血小板生成素注射液治療(recombinant human thrombopoietin, rhTPO) 300 U·kg-1·d-1×14 d，9例給予重組rhTPO 3 00U·kg-1·d-1×14 d聯(lián)合地塞米松(dexamethasone, DEX,10～20 mg/d×4 d)治療， 9例給予靜注丙種球蛋白(intravenous gamma globulin，IVIg),400 mg·kg-1·d-1×5 d治療，8例接受靜注IVIg,400 mg·kg-1·d-1×5 d聯(lián)合DEX,10～20 mg/d×4 d治療，21例接受大劑量地塞米松(high-dose dexamethasone， HD-DEX)40 mg/d×4 d治療。治療期間應(yīng)避免應(yīng)用其他升血小板藥物，需要緊急治療的可給予預(yù)防性輸注單采血小板治療。

1.3 治療效果判定

依據(jù)《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2016 年版)》[1]進(jìn)行療效判定：(1)完全反應(yīng)(complete reaction，CR)：治療后血小板(platlet, PLT)≥100×109/L 且沒(méi)有出血；(2)有效(reaction，R)：治療后PLT≥30×109/L 并且至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍且沒(méi)有出血；(3)無(wú)效(no reaction，NR)：治療后PLT<30×109/L或者血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血；(4)復(fù)發(fā)：治療有效后，血小板計(jì)數(shù)降至30×109/L以下或者不到基礎(chǔ)值的2倍或者出現(xiàn)出血癥狀。有效率=完全反應(yīng)率(CR)+有效率(R)。在定義CR 或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)2次血小板計(jì)數(shù)，其間至少間隔7 d。定義復(fù)發(fā)時(shí)至少檢測(cè)2次，其間至少間隔1 d。

1.4 隨訪

隨訪截止日期為2017年7月31日，采用門診、住院病例檢索及電話聯(lián)系方式進(jìn)行隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般特征

177例ITP患者中，48例為老年ITP患者，發(fā)病率占27.11%。老年ITP患者抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)陽(yáng)性率(54.2%)明顯高于非老年組患者(23.3%)(P<0.05)；老年ITP患者中出血評(píng)分≥2分者比例占77.1%明顯高于非老年組(出血評(píng)分≥2分者占49.6%)(P<0.05)；此外，老年ITP患者更易合并高血壓(68.2%)、糖尿病(54.5%)等基礎(chǔ)疾病，與非老年組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而在性別比例、疾病分期、PAIG陽(yáng)性率、Hp感染率方面，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 非老年ITP與老年ITP患者臨床特征比較Tab.1 Clinical characteristics compared between elderly and non-elderly ITP patients

2.2 治療療效評(píng)估

全部48例老年ITP患者中，治療有效患者40例，有效率為83%，治療過(guò)程合并肺部感染及上呼吸道感染13例(27.1%)，經(jīng)積極抗感染治療后均好轉(zhuǎn)。在治療有效的40例患者，中位隨訪時(shí)間9.5個(gè)月(0.5～40.0個(gè)月)，其中復(fù)發(fā)患者12例，復(fù)發(fā)率為30%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間1個(gè)月(0.5～14.0個(gè)月)。 不同分期的老年ITP患者治療有效率、感染發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 影響預(yù)后因素分析

對(duì)于影響預(yù)后的臨床因素進(jìn)行單因素分析，自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞比例減低的老年ITP患者復(fù)發(fā)率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1)；而疾病分期、性別、血小板相關(guān)抗體陽(yáng)性率、ANA陽(yáng)性率、Hp感染率、CD19+細(xì)胞比例升高、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cell，CTL)細(xì)胞比例升高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、出血評(píng)分對(duì)于復(fù)發(fā)率影響比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)

圖1 NK細(xì)胞比例對(duì)于老年ITP患者復(fù)發(fā)率的影響Fig.1 Proportion of NK cells on the recurrence of elderly ITP patients

3 討論

原發(fā)免疫性血小板減少癥，是一種以血小板破壞過(guò)多和/或血小板生成減少為主要特征的獲得性自身免疫性出血性疾病，發(fā)病率占出血性疾病1/3[2]，其中老年ITP即為起病年齡≥60歲的ITP患者[3]。一項(xiàng)大規(guī)模調(diào)查[4]顯示，ITP發(fā)病率呈現(xiàn)出隨年齡升高而升高的趨勢(shì)，>60歲患者的發(fā)病率為每年4.62/10萬(wàn)明顯高于<60歲患者的每年1.95/10萬(wàn)。ITP患者以皮膚黏膜出血為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者甚至可發(fā)生內(nèi)臟出血、顱內(nèi)出血，且患者出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加[5]。隨著人口老齡化和預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，老年ITP的治療將更加棘手，目前我國(guó)ITP治療指南以參考《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2016年版)》[1]為主，而尚無(wú)關(guān)于老年ITP的參考指南與專家共識(shí)。因此探討老年ITP相較于成人ITP的異同以及影響其預(yù)后的相關(guān)臨床因素，對(duì)于指導(dǎo)臨床工作至關(guān)重要。

本組資料顯示，177例ITP患者中，48例為老年ITP患者，平均發(fā)病年齡為(68.17±6.47)歲，男∶女性別比為1∶1，與文獻(xiàn)[6]報(bào)道相似。流行病學(xué)調(diào)查[7]顯示，老年ITP在75歲達(dá)到9/10萬(wàn)的高峰期。與非老年ITP患者相比，老年ITP患者更易合并高血壓(68.2%)、糖尿病(54.5%)等基礎(chǔ)疾病，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示老年患者基礎(chǔ)疾病較多、體能狀態(tài)較差，在治療上應(yīng)注意選擇不良反應(yīng)較輕的治療方案以減少治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。再者，老年ITP患者ANA陽(yáng)性率(54.2%)明顯高于非老年患者(23.3%)(P<0.05)。ANA是指以細(xì)胞核內(nèi)各種蛋白質(zhì)分子及其復(fù)合物如DNA、RNA、堿性組蛋白、磷脂等靶抗原的一組自身抗體的總稱[8]，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)等一類自身免疫性疾病中均可檢出。此外，有報(bào)道，在惡性腫瘤如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等患者血清中ANA抗體明顯高于健康人群[9]，除惡性腫瘤常伴隨自身免疫現(xiàn)象外，也有可能ANA是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的早期事件。研究[10]顯示，如血小板與人體內(nèi)其他細(xì)胞的細(xì)胞核存在共同抗原，則可通過(guò)交叉反應(yīng)等造成血小板減少。進(jìn)一步將老年ITP患者依據(jù)ANA是否陽(yáng)性進(jìn)行分組，比較顯示兩組治療有效率與復(fù)發(fā)率均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示ANA陽(yáng)性對(duì)于治療療效并無(wú)明顯影響。一項(xiàng)對(duì)169例ITP患者長(zhǎng)達(dá)6年的隨訪結(jié)果顯示，ANA陽(yáng)性與更高的血栓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(17%)[11],因此臨床工作中對(duì)于ANA陽(yáng)性的患者在排除結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤外，還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)于動(dòng)靜脈血栓等合并癥的監(jiān)測(cè)。

此外，本組資料顯示老年ITP患者中出血評(píng)分≥2分者比例占77.1%明顯高于非老年組(出血評(píng)分≥2分者占49.6%)(P<0.05)。有報(bào)道[12]ITP患者出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而升高,另有研究[13-15]顯示，在一項(xiàng)關(guān)于117例ITP的非隨機(jī)對(duì)照研究，血小板計(jì)數(shù)相等情況下，年齡>60歲的ITP患者出血風(fēng)險(xiǎn)是年齡≤60歲患者的2.8倍。推測(cè)可能與老年患者血管內(nèi)皮完整性及功能減低有關(guān)，而血小板功能并無(wú)明顯影響[16]。臨床工作中建議可根據(jù)出血評(píng)分劃分危險(xiǎn)度，給出血評(píng)分較高的患者更積極的治療方案，甚至聯(lián)合用藥等，以減少出血風(fēng)險(xiǎn)和提高治療療效。

對(duì)于治療有效的40例患者，中位隨訪時(shí)間9.5個(gè)月(0.5～40.0個(gè)月)，復(fù)發(fā)患者12例，復(fù)發(fā)率為30%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間1.0個(gè)月(0.5～14.0個(gè)月)。影響復(fù)發(fā)的因素方面，單因素分析顯示NK細(xì)胞比例減低患者復(fù)發(fā)率更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨著對(duì)ITP發(fā)病機(jī)制的不斷深入，目前認(rèn)為除主要由體液免疫介導(dǎo)外，細(xì)胞免疫在ITP發(fā)病機(jī)制中起到的作用也日益受到重視，如CD8+CTL介導(dǎo)的血小板破壞[17]，T細(xì)胞亞群比例失衡等[18]，而最近NK細(xì)胞作為免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能也在不斷被了解。NK細(xì)胞不僅對(duì)B細(xì)胞分化成熟具有抑制作用，且激活的NK細(xì)胞可抑制體內(nèi)B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體[19]，因此NK細(xì)胞的減少可能是疾病活動(dòng)或反復(fù)的原因之一。另有研究[20-24]表明，ITP患者存在NK細(xì)胞數(shù)量下降，且下降程度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。除了細(xì)胞數(shù)量減少對(duì)疾病的影響外，Ebbo等[21]研究顯示，ITP患者還存在NK細(xì)胞殺傷功能的減低。本組資料的局限在于僅觀察到NK細(xì)胞比例下降是影響老年ITP患者疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而未對(duì)患者的NK細(xì)胞功能進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)，因此對(duì)于其機(jī)制的研究有待于進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。此外，對(duì)于ITP的治療除抑制B細(xì)胞功能外，提高NK細(xì)胞數(shù)量及功能的治療也應(yīng)作為以后研究的重點(diǎn)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2016年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2016,37(2):89-93.

[2] Neunert C,Lim W, Crowther M,et al.The American society of hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia[J]. Blood,2011,117(16):4190-4207.

[3] Provan D,Stasi R,Newland A C,et al.International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J]. Blood,2010,115(2):168-186.

[4] Cohen Y C,Djulbegovic B,Shamai-Lubovitz O,et al.The bleeding risk and naturl history of idiopathic thrombocytopenic pupura in patients withpersistent low platelet counts[J].Arch Int Med,2000,160(11):1630-1638.

[5] Bizzoni L,Mazzucconi M G,Gentile M,et al.Idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP) in the elderly: clinical course in 178 patients[J].Eur J Haematol,2006,76(3):210-216.

[6] Frederiksen H,Schmidt K.The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increases with age[J].Blood,1999,94(3):909-913.

[7] Moulis G,Palmaro A,Montastruc J L,et al.Epidemiology of incident immune thrombocytopenia:a nationwide population-based study in France[J].Blood,2014,124(22)：3308-3315.

[8] 趙碩,吳俊琪,王利民,等，抗核抗體和抗心磷脂抗體與特發(fā)性血小板減少性紫癜的關(guān)系探討[J].臨床血液學(xué)雜志,2012,25(4):210-211.

[9] Zou H Y, Gu X, Yu W Z, et al.Detection of serum antinuclear antibodies in lymphoma patients[J].Genetic Mol Res,2015,14(4): 16546-16552.

[10] 李一榮，姜偉超,邢輝,等．慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜患者ANA 和ACA檢測(cè)及臨床意義[J]．臨床血液學(xué)雜志,2003,16(6):287-287.

[11] Hollenhorst M A, Kuter D J. Markers of autoimmunity in immune thrombocytopenia: prevalence and prognostic significance[J]. Blood,2016，128(22)：:1363-1363.

[12] 王琳,侯明. 原發(fā)免疫性血小板減少癥出血評(píng)分系統(tǒng)[J].中華血液學(xué)雜志, 2015,36(12):1053-1055.

[13] Page L K, Psaila B, Provan D, et al. The immune thrombocytopenic purpura (ITP) bleeding score: assessment of bleeding in patients with ITP[J]. British J Haematol, 2007,138(2):245-248.

[14] Zhou H,Fu R,Wang H,et al.Immune thrombocytopenia in the elderly:clinical course in 525 patients from a single center in China[J].Anna Hematol, 2013,92(1):79-87.

[15] Cortelazzo S,Finazzi G,Buelli M,et al.High risk of severe bleeding in aged patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J]. Blood,1991,77(1):31-33.

[16] Michel M, Rauzy O B, Thoraval F R, et al. Characteristics and outcome of immune thrombocytopenia in elderly: Results from a single center case-controlled study[J].Am J Hematol,2011,86(12): 980-984.

[17] Olsson B，Andersson P O，Jernas M，et al.T-cel-mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Nat Med,2003,9(9):l123-l124．

[18] Mckenzie C G,Guo L, Freedman J,et al.Cellular immune dysfunction in immune thrombocytopenia(ITP)[J].Br J Haematol,2013,163(1):10-23.

[19] Johansson U，Macey M G，Kenny D，et al. The role of natural killer T(NKT)cells in immune thromboeytopenia：is strong in vitro NKT cell activity related to the development of remission?[J].Br J Haematol,2005,129(4):564-565.

[20] 張玉嬌,瞿文,劉惠,等.原發(fā)免疫性血小板減少癥患者NK細(xì)胞相關(guān)免疫負(fù)調(diào)控的研究[J].中華血液學(xué)雜志,2017,38(5):399-403.

[21] Ebbo M,Audonnet S,Grados A,et al. NK cell compartment in the peripheral blood and spleen in adult patients with primary immune thrombocytopenia[J].Clin Immunol,2015，177(2017)：18-28.

[22] 趙媛,王宏亮,張麗華,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血IL-17、TNF-α和INF-γ表達(dá)水平及臨床意義[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2017，29(6)：86-88.

[23] 楊金良，鄭學(xué)軍，羅寰，等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變相關(guān)因素分析[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2016,19(9):1297-1300.

[24] 孟祥紅，程小星.自然殺傷細(xì)胞及其受體與結(jié)核病研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2015,27(8)：112-116.