高占梅 宋 揚(yáng) 劉 華 文昌隆 孫海洋

(1.河北省唐山市工人醫(yī)院耳鼻喉科，河北唐山 063000；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，哈爾濱 150000；3.滄州渤海專修學(xué)院解剖教研室， 河北滄州 061000)

突發(fā)性耳聾是一種不明原因?qū)е赂幸羯窠?jīng)性損傷而引起的耳聾，又稱為神經(jīng)性耳聾或特發(fā)性耳聾。其發(fā)病具有發(fā)病時間短，病情進(jìn)展快的特點(diǎn)。數(shù)分鐘、數(shù)小時、數(shù)天內(nèi)聽力出現(xiàn)明顯下降，表現(xiàn)為至少在相連的兩個頻率聽力下降20 db以上[1]。而早期發(fā)現(xiàn)并且積極治療，能夠改善突發(fā)性耳聾的預(yù)后，因此，早期的藥物治療是突發(fā)性耳聾治療的重要一環(huán)。目前突發(fā)性耳聾的治療多采用糖皮質(zhì)激素治療，近年來針對激素治療突發(fā)性耳聾的研究尤其是甲潑尼龍與地塞米松治療突發(fā)性耳聾療效對比的研究不斷增多，但結(jié)果方面卻存在較大差異。循證醫(yī)學(xué)中的Meta分析能夠?qū)⒍鄠€相同類型的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜合及定量分析，適合對這些差異進(jìn)行處理。本研究通過使用該方法，以期對兩種藥物分別治療突發(fā)性耳聾的療效得出科學(xué)的結(jié)果，為突發(fā)性耳聾治療藥物的科學(xué)選擇提供幫助。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)僅限于公開發(fā)表的關(guān)于甲潑尼龍與地塞米松治療突發(fā)性耳聾的病例-對照研究；②不限語種；③文獻(xiàn)中可以提取明確的分組，即甲潑尼龍治療突發(fā)性耳聾為試驗組，地塞米松治療為對照組；④文獻(xiàn)有明確的突發(fā)性耳聾診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤文獻(xiàn)有明確的突發(fā)性耳聾療效評價標(biāo)準(zhǔn)；⑥文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，并且可以計算風(fēng)險比(risk ratio,RR)及95%可信區(qū)間(95%CI)；⑦文獻(xiàn)有重復(fù)發(fā)表或者重復(fù)的數(shù)據(jù)時，選擇最新發(fā)表的文章及數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①與本次研究不相關(guān)的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)未設(shè)置相應(yīng)的對照組；③沒有明確突發(fā)性耳聾的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④沒有明確的突發(fā)性耳聾療效評價標(biāo)準(zhǔn)；⑤文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)的計算存在問題；⑥文獻(xiàn)中沒有說明數(shù)據(jù)的來源；⑦文獻(xiàn)統(tǒng)計學(xué)方法使用不當(dāng)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索的數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM、PubMed、Medline、Embase、Cochrane等中英文數(shù)據(jù)庫。檢索關(guān)鍵詞圍繞甲潑尼龍、methylprednisolone、地塞米松、dexamethasone、突發(fā)性耳聾、sudden deafness的相關(guān)名稱或者別稱制定了檢索式，以中文檢索的中國知網(wǎng)為例，其中一個檢索式如下：[(SU=地塞米松 OR SU=可的松 OR SU=甲氟烯索) AND (SU=甲潑尼龍 OR SU=甲強(qiáng)龍 OR SU=甲基潑尼松龍 OR SU=甲基氫化潑尼松)]AND (SU=突發(fā)性耳聾 OR SU=感音性耳聾 OR SU=感音神經(jīng)性耳聾 OR SU=特發(fā)性耳聾)。

檢索時間為自數(shù)據(jù)庫建庫以來至2018年1月。

檢索范圍包括關(guān)鍵詞、題名、摘要。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

數(shù)據(jù)提取包括作者、發(fā)表時間、診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)、試驗組激素給藥方式、對照組激素給藥方式、試驗組總有效數(shù)、試驗組總例數(shù)、對照組總有效數(shù)、對照組總例數(shù)。其中甲潑尼龍治療組即試驗組，地塞米松治療組即對照組，總有效例數(shù)=痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)，總有效例數(shù)+無效例數(shù)=總例數(shù)。

質(zhì)量評估由兩名質(zhì)量評價員對文獻(xiàn)進(jìn)行評估，本次研究選用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)進(jìn)行評分[2]，滿分9分，如果文獻(xiàn)質(zhì)量較高則分?jǐn)?shù)應(yīng)高于5分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，RR值和95%CI作為本次研究的效應(yīng)指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗的指標(biāo)選用I2和P值，應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評價的標(biāo)準(zhǔn)[3]:0～40%輕度異質(zhì)性，40%～60%中度異質(zhì)性，50%～90%較大異質(zhì)性，75%～100%很大異質(zhì)性。I2≤50%，其異質(zhì)性可以接受，選擇固定效應(yīng)模型；I2>50%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。同時針對異質(zhì)性的原因進(jìn)行亞組分析，采用靈敏度檢驗檢測結(jié)果可信性。使用Stata 12.0軟件，用Egger’s法進(jìn)行發(fā)表偏倚的定量評估。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及數(shù)據(jù)提取

本次研究共檢索到文獻(xiàn)521篇，通過其他資源未獲得相關(guān)文獻(xiàn)，通過篩選最終納入22篇文獻(xiàn)[4-25]，流程圖詳見圖1。共收集病例數(shù)2 232例，其中甲潑尼龍治療組1 120例、地塞米松治療組1 112例。詳見表1、2。根據(jù)NOS量表所進(jìn)行的文獻(xiàn)質(zhì)量評估中，得分5分者有2篇[11,14]，6分者有7篇[8,10,13,16,21,23,25]，7分者有13篇[4-7,9,12,15,17-20,22,24]。本次研究的文獻(xiàn)質(zhì)量情況尚可。

2.2 異質(zhì)性檢驗及Meta分析結(jié)果

試驗組與對照組之間異質(zhì)性檢驗結(jié)果為χ2=45.27(P=0.02，I2=54%)。I2>50%，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩組治療突發(fā)性耳聾的療效比較，Z=4.91(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.20(1.12～1.29)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。即甲潑尼龍在治療突發(fā)性耳聾的療效上優(yōu)于地塞米松(圖2)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow diagram for the study selection process

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab.1 Basic information in literature

表2 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息Tab.2 Data of literature

圖2 試驗組與對照組治療突發(fā)性耳聾療效比較的Meta分析——森林圖Fig.2 Comparison between experimental group and control group in the treatment of sudden deafness: a Meta analysis-forest plot

2.3 亞組分析

在亞組分析中筆者按照一般資料中激素給藥方式進(jìn)行了分組，分為全身用藥組(二組皆全身用藥)，局部用藥組(二組皆局部用藥)，局部全身組(試驗組局部用藥，對照組全身用藥)，全身局部組(試驗組全身用藥，對照組局部用藥)，混合組(試驗組用藥包括全身用藥和局部用藥)。結(jié)果示全身用藥組Z=5.23(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.28(1.17～1.41)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。局部用藥組Z=5.99(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.30(1.19～1.42)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。全身局部組Z=2.25(P=0.02)、RR(95%CI)：1.43(1.05～1.96)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 亞組分析結(jié)果Tab.3 Result of subgroup analysis

2.4 靈敏度分析

本次靈敏度分析選擇剔除質(zhì)量評價較低的文獻(xiàn)，將隨機(jī)效應(yīng)模型改為固定效應(yīng)模型，根據(jù)質(zhì)量評估的結(jié)果，將分?jǐn)?shù)≤5分的低質(zhì)量文獻(xiàn)[11,14]進(jìn)行剔除，結(jié)果為Z=5.13(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.21(1.13～1.31)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在剔除低質(zhì)量文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，將隨機(jī)效應(yīng)模型改為固定效應(yīng)模型，結(jié)果為Z=6.83(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.19(1.13～1.26)，差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 發(fā)表偏倚評估

使用Stata 12.0軟件用Egger’s法進(jìn)行發(fā)表偏倚的定量評估，結(jié)果顯示：差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.73，P=0.013)。提示存在發(fā)表偏倚。若存在發(fā)表偏倚時，可以使用剪補(bǔ)法以增補(bǔ)虛擬文獻(xiàn)的方式來評估發(fā)表偏倚對Meta分析結(jié)果的影響程度。如果在這一過程中，合并的效應(yīng)量無明顯變化，則說明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。本次研究，添加文獻(xiàn)之前，合并的效應(yīng)量RR(95%CI)：1.20(1.12～1.29)。在添加7個文獻(xiàn)(方塊部分為新添的虛擬文獻(xiàn))后，發(fā)表偏倚被糾正，合并的效應(yīng)量顯示RR(95%CI)：1.14(1.06～1.23)。合并的效應(yīng)量變化不大，差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示發(fā)表偏倚對結(jié)果影響不大，Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定(圖3)。

3 討論

比較甲潑尼龍與地塞米松治療突發(fā)性耳聾的療效，本研究根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共納入22篇文獻(xiàn)，筆者根據(jù)這些文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析。

圖3 試驗組與對照組治療突發(fā)性耳聾療效比較的Meta分析——剪補(bǔ)法后的漏斗圖Fig.3 Comparison between experimental group and control group in the treatment of sudden deafness: >a Meta analysis-The funnel plot after the shear method

結(jié)果顯示甲潑尼龍治療組的治療效果好于地塞米松治療組。而由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較多，各文獻(xiàn)之間存在一些區(qū)別，因此筆者根據(jù)文獻(xiàn)的特征進(jìn)行了亞組分析。文獻(xiàn)中最主要的區(qū)別在于激素給藥方式的不同，通過亞組分析顯示全身用藥組與局部用藥組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這提示當(dāng)兩組使用相同激素用藥方式時，所產(chǎn)生的療效，甲潑尼龍優(yōu)于地塞米松。全身局部組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示甲潑尼龍全身給藥的療效優(yōu)于地塞米松局部給藥的療效。但這一結(jié)果僅由1個研究佐證，可信度不高。而局部全身組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這一結(jié)果的研究個數(shù)為7個，可信度較高，這提示試驗組與對照組雖然使用了不同的激素給藥方式，但二者之間的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這也與Lai[26]所得出的結(jié)果相同。關(guān)于22篇文獻(xiàn)的特征還有很多，比如用藥劑量的問題，但這些文獻(xiàn)用藥劑量存在很多差異，不能進(jìn)行有效的分組即無法進(jìn)行亞組分析。還有如療效評定時間等問題，都無法進(jìn)行亞組分析。另外，由于耳后給藥、鼓室內(nèi)給藥都屬于局部給藥的范疇，但納入的文獻(xiàn)中不能很好地進(jìn)行分組。比如文獻(xiàn)[10]，試驗組耳后給藥，對照組鼓室內(nèi)給藥。文獻(xiàn)[22]中試驗組與對照組皆為鼓室內(nèi)給藥。這些文獻(xiàn)的數(shù)量不足以進(jìn)行亞組分析。這些問題待相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量足夠時，再次進(jìn)行Meta分析可能會得出更準(zhǔn)確的結(jié)果。

靈敏度分析中，剔除低質(zhì)量文獻(xiàn)、改變統(tǒng)計學(xué)效應(yīng)模型，差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而發(fā)表偏倚評估顯示本次發(fā)表偏倚影響結(jié)果的可能性較低。

當(dāng)然本次研究還存在一些不足，比如需要更多的因素進(jìn)行分組，以進(jìn)行亞組分析的問題，尚需更多的文獻(xiàn)進(jìn)行支持。

綜上所述，甲潑尼龍治療突發(fā)性耳聾的療效優(yōu)于地塞米松。

[1] 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會 中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會. 突發(fā)性聾的診斷和治療指南(2005年,濟(jì)南)[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2006, 41(5): 569-569.

[2] 羅杰，冷衛(wèi)東．系統(tǒng)評價/Meta分析理論與實踐[M]．北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2013：81-82.

[3] Higgins J P T, Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5. 1. 0[EB/OL].(updated March 2011)[2018-01-25]. http: //handbook. cochrane. org/.

[4] 韋一, 王德樂, 王韶鑒,等. 地塞米松與甲潑尼龍治療突發(fā)性耳聾的臨床療效對比[J]. 中國全科醫(yī)學(xué), 2014，17(27):3194-3196.

[5] 王明明, 樊兆民, 侯志強(qiáng),等. 糖皮質(zhì)激素局部注射與全身應(yīng)用在特發(fā)性突發(fā)性聾分型治療中的療效[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2014, 49(1):11-15.

[6] 覃宏康, 何中揚(yáng), 零興勤,等. 耳后注射與全身用激素治療突發(fā)性耳聾的療效分析[J]. 微創(chuàng)醫(yī)學(xué), 2015, 10(4):551-554.

[7] 陳愛平. 耳后注射糖皮質(zhì)激素治療內(nèi)耳疾病的實驗研究[D]. 濟(jì)南：山東大學(xué), 2016.

[8] 陳曉華, 秦兆冰. 地塞米松與甲潑尼龍治療突發(fā)性耳聾的臨床療效對比[J]. 中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育, 2016, 8(15):170-171.

[9] 何碧云, 張柱. 甲潑尼龍與地塞米松治療突發(fā)性耳聾的臨床效果[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥, 2016, 23(32):130-132.

[10] 李誼, 岳瑋, 張靈敏,等. 甲潑尼龍琥珀酸鈉耳后注射治療伴2型糖尿病突發(fā)性耳聾的臨床效果觀察[J]. 臨床合理用藥雜志, 2016, 9(8):7-8.

[11] 石琰. 耳后骨膜下注射甲潑尼龍琥珀酸鈉對突發(fā)性耳聾的療效[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘:電子版, 2016, 16(82):151-152.

[12] 王丹丹. 地塞米松與甲潑尼龍治療突發(fā)性耳聾患者的臨床效果[J]. 中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué), 2016，11(2):39-41.

[13] 王雯. 地塞米松與甲潑尼龍治療突發(fā)性耳聾的臨床療效對比分析[J]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志, 2016, 3(55):11020-11020.

[14] 王曉宇. 耳后注射治療突發(fā)性耳聾的療效分析[J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇, 2016, 20(13):1782-1783.

[15] 謝怡. 甲潑尼龍治療青少年不同類型突發(fā)性耳聾的臨床效果[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥, 2016, 23(8):107-110.

[16] 張運(yùn). 耳后骨膜下注射甲基強(qiáng)的松龍治療突發(fā)性耳聾臨床療效分析[D]. 蚌埠：蚌埠醫(yī)學(xué)院, 2016.

[17] Berjis N, Soheilipour S, Musavi A, et al. Intratympanic dexamethasone injection vs methylprednisolone for the treatment of refractory sudden sensorineural hearing loss[J]. Adv Biomed Res, 2016, 5:111.

[18] 朱皓華. 地塞米松與甲潑尼龍治療突發(fā)性耳聾的臨床效果比較[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué), 2016, 22(10):160-161.

[19] 劉慧巧, 陶靜, 湯劍芳. 甲潑尼龍琥珀酸鈉耳后注射治療伴2型糖尿病突發(fā)性耳聾的臨床效果[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生, 2017, 55(24):82-84.

[20] 王遠(yuǎn)強(qiáng), 閆繼宏, 開依賽爾. 探討甲潑尼龍琥珀酸鈉耳后注射治療伴2型糖尿病突發(fā)性耳聾的臨床效果[J]. 智慧健康, 2017, 3(2):22-24.

[21] 李新華. 地塞米松與甲潑尼龍治療突發(fā)性耳聾的療效比較[J]. 中國醫(yī)藥指南, 2017(31).154-155.

[22] 劉棲如, 劉海兵. 鼓室內(nèi)注射甲基潑尼松龍與地塞米松治療難治性突發(fā)性耳聾療效比較[J]. 臨床合理用藥雜志, 2017, 10(20):22-23.

[23] 易虹. 耳后注射甲強(qiáng)龍對全聾型突發(fā)性聾療效分析[J]. 中國醫(yī)藥科學(xué), 2017, 7(8):21-24.

[24] 王曉明, 溫麗慧, 呂忠. 耳后注射甲潑尼龍琥珀酸鈉與地塞米松治療平坦型突發(fā)性聾的對比研究[J]. 中國耳鼻咽喉頭頸外科, 2017, 24(1):28-30.

[25] 廖俊. 耳后注射甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合常規(guī)藥物治療重度突發(fā)性耳聾的療效[J]. 世界臨床醫(yī)學(xué), 2017, 11(17)：16.

[26] Lai D, Zhao F, Jalal N, et al. Intratympanic glucocorticosteroid therapy for idiopathic sudden hearing loss: Meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Medicine, 2017, 96(50): e8955.