朱 虹 職利花 賈竑曉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究室 國(guó)家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100088)

目前精神分裂癥認(rèn)知功能缺陷已被大量研究[1-5]證實(shí)，并對(duì)功能預(yù)后也有顯著影響，因此如何能改善認(rèn)知功能越來(lái)越受到關(guān)注。齊拉西酮是在臨床上廣泛使用的新型抗精神病藥物中的一種，據(jù)文獻(xiàn)[2]報(bào)道其對(duì)多巴胺D2、D3，5-羥基色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)1A、5-HT 2A和去甲腎上腺素能受體具有較高的親和力，而目前許多研究[3-6]已顯示5-HT1A受體激動(dòng)效應(yīng)可幫助改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。因此本研究對(duì)齊拉西酮治療首發(fā)精神分裂癥患者的療效進(jìn)行觀察，并與氟哌啶醇進(jìn)行對(duì)照，探討其對(duì)認(rèn)知功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院2009年3月至2011年2月的住院及門診患者共60例，使用國(guó)際疾病分類第10次修訂本(The International Classification of Diseases-10th Revision，ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為精神分裂癥，并符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者。其中，男性45例，女性15例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICD-10精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～45歲；③初中以上文化程度，能夠理解并配合完成研究；④無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病、精神活性物質(zhì)濫用；⑤入組前1個(gè)月未系統(tǒng)使用齊拉西酮或氟哌啶醇治療；⑥受試者監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。本研究通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)，倫理批號(hào)：(2008)臨審第(28)號(hào)。

1.2 方法

1.2.1 研究方法

參加本研究的60名被試中，有6例(男性3例，女性2例)撤回知情同意書(shū)，最終54例被試(其中男性41例，女性13例)數(shù)據(jù)納入計(jì)算。采用數(shù)字表法將54名受試者隨機(jī)分為兩組，分別給予齊拉西酮(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，商品名：卓樂(lè)定)和氟哌啶醇片(上海九福藥業(yè)有限公司生產(chǎn))治療。藥物在1個(gè)月加至最大耐受劑量，其后根據(jù)患者的情況調(diào)整治療劑量(齊拉西酮80～160 mg/d，或氟哌啶醇4～20 mg/d)。當(dāng)治療過(guò)程中出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)時(shí)，給予鹽酸苯海索2～4 mg/d治療，癥狀緩解后即停藥。研究時(shí)間為16周，入組后分別在基線期，第8周、第12周和第16周進(jìn)行陽(yáng)性和陰性癥狀評(píng)定量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)、認(rèn)知功能、不良反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)和生活質(zhì)量和滿意度自評(píng)問(wèn)卷(Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire, Q-LES-Q)評(píng)估。由不知道分組及治療情況的醫(yī)生對(duì)受試者進(jìn)行癥狀和認(rèn)知功能的評(píng)估。以各訪視點(diǎn)的認(rèn)知功能和Q-LES-Q評(píng)分為主要觀察指標(biāo)，PANSS和TESS評(píng)分為次要觀察指標(biāo)。

1.2.2 臨床評(píng)估

采用PANSS對(duì)受試者的精神癥狀進(jìn)行評(píng)定，采用TESS對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。在研究開(kāi)始前對(duì)所有進(jìn)行臨床評(píng)估操作的醫(yī)生實(shí)施量表一致性培訓(xùn)，以確保評(píng)估的可信性。生活質(zhì)量和滿意度評(píng)估為患者自評(píng)，采用的問(wèn)卷為Q-LES-Q[4]。

1.2.3 認(rèn)知功能評(píng)估

由1名受過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)生完成所有受試者的認(rèn)知功能評(píng)估。認(rèn)知功能評(píng)估包括3個(gè)部分：(1)注意力：采用持續(xù)性操作測(cè)驗(yàn)(continuous performance test, CPT)軟件，用來(lái)記錄被試者平均反應(yīng)時(shí)；(2)執(zhí)行功能：采用威斯康星卡片分類實(shí)驗(yàn)(Wisconsin Card Sorting Test, WCST),選擇其中4個(gè)常用指標(biāo)——完成分類數(shù)、正確反應(yīng)數(shù)、錯(cuò)誤反應(yīng)數(shù)和持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)；(3)工作記憶：采用成人韋氏智能量表(Wechsler Adult Intelligence Scale，WAIS)中數(shù)字廣度測(cè)查項(xiàng)目。上述3部分認(rèn)知功能均與精神分裂癥關(guān)系密切，是疾病研究中常用的評(píng)估指標(biāo)[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS22.0軟件包對(duì)全部數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用意向性治療(intention to treat, ITT)人群的數(shù)據(jù)分析。對(duì)其中未能觀察到全部隨訪過(guò)程的病歷資料，將用最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)至試驗(yàn)最終結(jié)果(last observation carry forward, LOCF)。對(duì)兩組患者的主要觀察指標(biāo)和次要觀察指標(biāo)采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，組間的比較用分組的主效應(yīng)(F值及P值)表示，組內(nèi)的比較用時(shí)間的主效應(yīng)(F值及P值)表示，使用LSD法進(jìn)行事后的兩兩比較。同一時(shí)間點(diǎn)兩組各觀察項(xiàng)目評(píng)分的比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，同一組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)觀察項(xiàng)目評(píng)分的兩兩比較仍用無(wú)組間因素的重復(fù)測(cè)量方差分析。采用完全隨機(jī)化設(shè)計(jì)的兩樣本t檢驗(yàn)比較兩組患者的年齡、病程以及受教育年限。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組被試在年齡、受教育程度、發(fā)病年齡、病程、用藥劑量(換算成等效氯丙嗪劑量)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)兩組的性別差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

2.2 認(rèn)知功能的比較

在基線時(shí)，兩組認(rèn)知功能評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以各認(rèn)知功能的基線值為協(xié)變量，對(duì)兩組基線、第8周、第12周和第16周各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，詳見(jiàn)表2。

表1 患者的人口學(xué)資料Tab.1 Participants’ characteristics

表2 兩組不同時(shí)點(diǎn)的認(rèn)知功能評(píng)分Tab.2 Cognitive function score at different points in the two groups

在威斯康星卡片分類實(shí)驗(yàn)(WCST)完成分類數(shù)上，兩組間及各時(shí)點(diǎn)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.03，P>0.05)。

在WCST正確應(yīng)答數(shù)上，兩組間及各時(shí)點(diǎn)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.26，P>0.05；F=1.01，P>0.05)。

在WCST錯(cuò)誤數(shù)上，組間主效應(yīng)不顯著(F=0.09，P>0.05)，時(shí)間的主效應(yīng)顯著(F=3.67，P<0.05)。齊拉西酮組第12周、16周與基線相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而氟哌啶醇組各時(shí)間點(diǎn)與基線期相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

在WCST持續(xù)性錯(cuò)誤上，組間的主效應(yīng)不顯著(F=0.01，P>0.05)，時(shí)間主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.32，P<0.05)。齊拉西酮組第16周與基線相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而氟哌啶醇組各時(shí)間點(diǎn)與基線期相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

在CPT的反應(yīng)時(shí)間上，組間的主效應(yīng)不顯著(F=0.33，P>0.05)，時(shí)間主效應(yīng)顯著(F=28.73，P<0.001)。進(jìn)一步分析表明，齊拉西酮組第12周、第16周與基線相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而氟哌啶醇各點(diǎn)數(shù)據(jù)與基線比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

在數(shù)字廣度上，組間的主效應(yīng)不顯著(F=5.10，P<0.05)，但是時(shí)間的主效應(yīng)顯著(F=2.99，P<0.05)。齊拉西酮組在第12周和第16周時(shí)的數(shù)字廣度與基線期相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)；而氟哌啶醇組各時(shí)間點(diǎn)與基線期相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 臨床癥狀的比較

兩組基線PANSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。再對(duì)各時(shí)點(diǎn)的PANSS評(píng)分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析(表3)。

在PANSS評(píng)分上，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在時(shí)間上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=77.10，P=0.000)。進(jìn)一步的簡(jiǎn)單效應(yīng)分析，兩組PANSS評(píng)分在第8周、第12周和第16周均與基線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。

2.4 生活質(zhì)量和滿意度的比較

基線時(shí)兩組生活質(zhì)量及滿意度評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。再以基線為協(xié)變量對(duì)兩組各時(shí)點(diǎn)的生活質(zhì)量及滿意度評(píng)分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析(表4)。

在生活質(zhì)量及滿意度評(píng)分上，兩組間、各時(shí)點(diǎn)間存在差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=24.01，P=0.000；F=18.39，P=0.000)。具體來(lái)說(shuō)齊拉西酮組第8周、第12周和第16周的表現(xiàn)均與基線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),并與氟哌啶醇組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而氟哌啶醇組在各時(shí)間點(diǎn)上與基線相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組不同時(shí)點(diǎn)的PANSS評(píng)分Tab.3 PANSS scores at different points in the two groups

表4 兩組不同時(shí)點(diǎn)的生活質(zhì)量及滿意度評(píng)分Tab.4 Q-LES-Q scores at different points in the two groups

3 討論

本研究對(duì)齊拉西酮治療前后精神分裂癥患者認(rèn)知功能、臨床癥狀和生活質(zhì)量的變化進(jìn)行了評(píng)估觀察。齊拉西酮組被試在持續(xù)性操作實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)時(shí)間、數(shù)字廣度和WCST錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)上都顯示了隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而改善的表現(xiàn)，與此相對(duì)的氟哌啶醇組則沒(méi)有類似的表現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示齊拉西酮治療對(duì)精神分裂癥患者的注意力，工作記憶和部分執(zhí)行功能的改善作用，此與之前的研究[7-9]結(jié)果一致。齊拉西酮的這種作用表現(xiàn)可能與其神經(jīng)藥理機(jī)制有關(guān)：齊拉西酮選擇性的增加了前額葉區(qū)域的多巴胺釋放，而前額葉與注意力、執(zhí)行功能和記憶功能明確相關(guān)，因此能對(duì)患者的認(rèn)知功能起改善作用[10]；齊拉西酮還抑制神經(jīng)突觸間去甲腎上腺素的再攝取，通過(guò)這個(gè)作用改善了注意功能[9-10]；另外的研究還顯示服用齊拉西酮治療的精神分裂癥患者其大腦額葉灰質(zhì)體積有所增加[11]，和健康被試前額葉功能更加相似[12]?？傮w來(lái)說(shuō)，齊拉西酮一方面通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用，一方面還可能改變了大腦體積，最終使精神分裂癥患者的認(rèn)知功能得到改善。

本研究結(jié)果還顯示在兩組均有臨床癥狀改善的同時(shí)，齊拉西酮組患者的生活質(zhì)量及滿意度也優(yōu)于氟哌啶醇組。目前認(rèn)為認(rèn)知功能對(duì)精神分裂癥社會(huì)功能的影響密切，認(rèn)知功能較差常與社會(huì)功能不佳有關(guān)[1,13]。而生活質(zhì)量又是社會(huì)功能的重要體現(xiàn)，因此齊拉西酮改善精神分裂癥患者生活質(zhì)量可能以其對(duì)認(rèn)知的改善作用為基礎(chǔ)的。

綜上所述，齊拉西酮不僅能改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，減輕臨床癥狀，還能使患者獲得較高的生活質(zhì)量，最終達(dá)到良好的干預(yù)效果。但本研究仍然存在樣本量較小的不足，今后可在進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上，從治療前后神經(jīng)影像學(xué)的改變來(lái)對(duì)齊拉西酮改善認(rèn)知功能的機(jī)制進(jìn)行更深入的研究。

[1] Zaragoza D S, Bobes J, García-Portilla M P, Morralla C. Cognitive performance associated to functional outcomes in stable outpatients with schizophrenia[J]. Schizophr Res Cogn， 2015， 2(3): 146-158.

[2] Mattei C, Rapagnani M P, Stahl S M. Ziprasidone hydrocloride: what role in the management of schizophrenia[J]. J Cent Nerv Syst Dis, 2011, 3: 1-16.

[3] 孫志剛, 宋麗華, 李素水, 等. 改善精神分裂癥認(rèn)知障礙與5-羥色胺1A受體的關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 26(5): 350-352.

[4] Hamilton S H, Revicki D A, Genduso L A, et al. Olanzapine versus placebo and haloperidol: quality of life and efficacy results of the north American double-blind trial[J]. Neuropsychopharmacology, 1998, 18(1): 41-49.

[5] GAM B, Mesholam-Gately R I, Toulopoulou T, et al. Heritability of neuropsychological measures in schizophrenia and nonpsychiatric populations: a systematic review and Meta-analysis[J]. Schizophr Bull, 2017,43(4): 788-800.

[6] Gardner D M, Murphy A L, O’Donnell H, et al. International consensus study of antipsychotic dosing[J]. Am J Psychiatry,2010, 167(6): 686-693.

[7] 李新峰. 齊拉西酮對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者療效及認(rèn)知功能的影響[J]. 中國(guó)健康心理學(xué)雜志,2015, 23(8): 1140-1142.

[8] Désaméricq G, Schurhoff F, Meary A, et al. Long-term neurocognitive effects of antipsychotics in schizophrenia: a network meta-analysis[J]. Eur J Clin Pharmacol,2014, 70(2): 127-134.

[9] Chen X, Zhang Z H, Song Y, et al. A paired case-control comparison of ziprasidone on visual sustained attention and visual selective attention in patients with paranoid schizophrenia[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci,2015,19(16): 2952-2956.

[10] Malhotra A K, Burdick K E, Razi K, et al. Ziprasidone-induced cognitive enhancement in schizophrenia: specificity or pseudospecificity[J]. Schizophr Res, 2006, 87(1-3): 181-184.

[11] Garver D L, Holcomb J A, Christensen J D. Cerebral cortical gray expansion associated with two second-generation antipsychotics[J]. Biol Psychiatry, 2005, 58(1): 62-86.

[12] Stip E, Cherbal A, Luck D, et al. A neuroimaging study of emotion-cognition interaction in schizophrenia: the effect of ziprasidone treatment[J]. Psychopharmacology (Berl), 2017, 234(7): 1045-1058.

[13] 陳穎, 劉善明, 鄧紅,等. 精神分裂癥患者社會(huì)功能的影響因素[J]. 中華精神科雜志,2011, 44(2): 126.