樊 響 楊延輝 賈秀琴 盧 潔 李坤成*

(1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院放射科，北京 100053；2.磁共振成像腦信息學北京市重點實驗室，北京 100053)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年期癡呆的最常見類型。AD是以進行性認知功能損害和記憶力下降為特征的常見中樞神經系統(tǒng)變性疾病，一旦發(fā)病，尚無有效方法治愈。因此，人們力圖早期發(fā)現該病，希望及時給予干預，以延緩病程進展。輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是AD的癡呆前期階段，主要表現為記憶力下降，但是日常生活能力尚好。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是無創(chuàng)傷、活體研究腦功能的常用影像學方法，在被試執(zhí)行不同任務時，可觀察激活腦區(qū)(功能中樞)。Biswal等[1]最早提出在靜息狀態(tài)下分析自發(fā)性低頻震蕩信號可反映腦自發(fā)活動的觀點，與任務態(tài)fMRI相比較，靜息態(tài)fMRI(resting-state fMRI，rs-fMRI)在掃描過程中被試無需配合完成任務，操作簡單、易行，尤其適用于患者[2]。在rs-fMRI的后處理方法中，中國學者[3]提出分析低頻振蕩幅度(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)以評價自發(fā)性腦活動改變的方法，已由一系列文獻報道[4-6]證實。

1 對象與方法

1.1 研究對象

依據美國國立老年研究院及阿爾茨海默病協會工作組(National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association Workgroup，NIA-AA)2011年推出的AD的輕度認知功能減退階段即AD所致MCI(MCI due to AD)診斷標準[7]。MCI入組標準：①患者認知減退且經知情者證實；②客觀檢查有一個或多個認知域損害；③臨床癡呆評價量表(Clinical Dementia Rating，CDR)得分為0.5；④日常生活能力正常。選取性別、年齡及教育程度與MCI組相匹配的正常健康老年人作為正常對照組(normal controls，NC)，入組標準：①無神經和精神疾病病史；②常規(guī)頭顱MRI掃描未見異常改變；③無記憶障礙或認知下降等主訴。排除標準：①其他各種已知原因(如嚴重抑郁，腦血管病，感染、中毒和代謝疾病等)所致癡呆；②有MRI檢查禁忌證者(如幽閉恐懼癥、心臟起搏器植入等)。本研究所有被試在試驗前均簽署知情同意書,并完成神經心理學量表評估，包括簡易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Exam，MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)和CDR。

1.2 數據采集

所有rs-fMRI掃描均在首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院放射科磁共振室完成，應用高場強磁共振掃描儀(3.0T Trio，德國Siemens公司)采集三維梯度回波腦結構像和rs-fMRI數據。掃描過程中要求被試保持清醒，平靜閉眼，保持不動，不進行思考。采用海綿墊固定被試頭部，戴耳塞降低噪音。采用單次激發(fā)回波平面成像(echo planar imaging，EPI)脈沖序列獲取rs-fMRI數據，具體掃描參數為TR/TE=2 000 ms/40 ms，90°翻轉角，4 mm層厚、1 mm層間隔，256 mm×256 mm視野；采用磁化準備快速梯度回波(magnetization-prepared rapid gradient echo，MPRAGE)脈沖序列采集T1加權(T1 weighted imaging，T1WI)腦結構像，具體參數為：TR/TE=1 900 ms/ 2.2 ms，9°翻轉角，1 mm層厚，無層間距，在矢狀位連續(xù)掃描176層。

1.3 圖像后處理

采用Dpabi軟件包進行圖像數據處理[8]。首先進行圖像預處理，剔除前10個時間點的圖像數據，然后進行層間時間校正、頭動校正、配準、圖像分割、再進行空間標準化至蒙特利爾神經研究所(MNI)空間，采用6 mm全寬半高(full width at half maximum，FWHM)的高斯卷積核對標準化后的圖像進行空間平滑處理，提高信噪比，進一步去線性漂移、噪聲回歸，利用傅立葉變換在0.01～0.08 Hz頻段對所得信號進行帶通濾波，以除去低頻漂移、高頻噪聲的影響。應用傅立葉變換將預處理圖像每個體素的時間序列轉換為頻率范圍，獲得功率譜。將全腦每個體素內信號頻率的功率譜進行開方后平均，進而得到0.01～0.08 Hz頻段的ALFF值并對獲得的ALFF值進行標準化。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0進行人口學數據的統(tǒng)計學處理，將兩組的年齡、受教育年限、MMSE及MoCA分數進行兩獨立樣本t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。在Dpabi軟件包中采用兩獨立樣本t檢驗，以性別、年齡、受教育程度為協變量，將MCI與正常對照組標準化后的0.01～0.08 Hz頻段的ALFF值進行統(tǒng)計學分析。

2 結果

本研究共納入100例被試，其中50例MCI(男性26例、女性24例)，50例為NC組(男性23、女性27例)，均為右利手，MCI組CDR均為0.5分，NC組CDR均為0分，人口統(tǒng)計學資料詳見表1。兩組的性別組成、年齡及受教育年限差異無統(tǒng)計學意義。

表1 MCI與NC組人口學特征Tab.1 Demographic characteristics of MCI and NC groups

將連續(xù)激活體素數大于20個體素以上，非校正P值<0.001的腦區(qū)定義為差異有統(tǒng)計學意義區(qū)域。與正常對照組比較，MCI組的雙側海馬旁回、雙側尾狀核、左側殼核和左側島葉的ALFF減弱。本組病例未檢測出ALFF增強腦區(qū)(圖1，表2)。

3 討論

AD的發(fā)生機制通常被認為與β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積相關[9]。已有rs-fMRI研究[10]表明，Aβ沉積的部位與默認網絡(default mode network，DMN)具有高度重疊性。本研究是基于ALFF算法的rs-fMRI研究，得到的ALFF值能較直接反映靜息狀態(tài)下大腦低頻振蕩活動情況，本研究旨在探索MCI與NC組的ALFF值是否有差異。

圖1 MCI組ALFF顯著降低的腦區(qū)Fig.1 Brain regions of decreased ALFF in MCI group

內顳葉(medial temporal lobe，MTL)包含海馬、海馬旁回、內嗅皮質和杏仁核等區(qū)域，參與信息儲存、提取，與情景記憶密切相關，在長期回憶和短期記憶中發(fā)揮關鍵作用。本研究顯示MCI雙側海馬旁回ALFF值較NC組低，提示腦活動減弱，與一些文獻[5-6，11]報道結果相似，其中部分研究者認為上述改變與患者認知表現及神經心理學量表評分減低相一致。MTL是AD早期即出現病理改變的腦區(qū)[12]。但是，也有一些MCI研究[13-15]未見海馬或海馬旁回的ALFF改變，可能與不同研究組搜集MCI病例的病情程度不同，且MCI具有較大異質性有關。

基底節(jié)是參與認知活動的重要皮質下結構。既往有研究[11]顯示MCI基底節(jié)ALFF值減低。本研究顯示MCI雙側尾狀核、左側殼核ALFF值減低，與之結果相符合。既往也有文獻[13-14]顯示殼核在MCI認知減退中發(fā)揮一定作用；但關于尾狀核改變的報道較少[15]，本研究證實了上述文獻報道的ALFF改變。

本研究首次發(fā)現MCI左側島葉ALFF減低，提示左側島葉腦功能活動減弱。島葉是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，參與內臟活動，并在認知、語言、運動、感覺、多模態(tài)感覺整合等方面發(fā)揮重要作用[16]。rs-fMRI功能連接的研究[17]顯示島葉與前扣帶回及額葉皮質有較強連接。一項高角度分辨率彌散成像(high angular reso1ution diffusion imaging，HARDI)研究[18]顯示，島葉前部與前額葉皮質腹外側纖維連接密切。有研究[19]顯示AD的島葉ALFF值在不同頻段(slow-5：0.01～0.027 Hz，slow-4：0.027～0.073 Hz)具有顯著差異。有研究[20]應用全腦三維偽連續(xù)動脈自旋標記成像研究AD腦灌注，結果表明左側島葉的灌注減低。MCI的功能連接與ALFF線性回歸的結果提示島葉是顯著相關的腦區(qū)之一[21]。MCI默認網絡的左側額中回、額下回與左側島葉的功能連接下降[22]。本研究組發(fā)現MCI的Meynert核與左側島/屏狀核的功能連接顯著減低[23]。目前，MCI與島葉關系的研究少見，島葉在AD發(fā)展過程中扮演何種角色，尚有待于進一步研究。

文獻[5,11,15]顯示MCI的ALFF值減低腦區(qū)最多見于扣帶回，而且額頂葉ALFF增強[6，14]，后者提示腦功能代償。本研究未見扣帶回ALFF值減低和ALFF增強腦區(qū)，可能與MCI自身的異質性或樣本量相關，也可能提示MCI的腦功能代償機制不是一個連續(xù)存在的過程。

由于樣本量較小、未進行隨訪觀察且未將ALFF不同頻段進行差異分析，本研究結果存在著一定的局限性，需要更大樣本的縱向研究來進一步證實。

本研究采用rs-fMRI技術，運用ALFF方法進行分析，顯示MCI在靜息狀態(tài)下雙側海馬旁回、雙側尾狀核、左側殼核和左側島葉等腦區(qū)的腦功能活動減弱，為進一步探索MCI的神經病理學機制奠定了基礎。

[1] Biswal B, Yetkin F Z, Haughton V M, et al. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI[J]. Magn Reson Med, 1995,34(4):537-541.

[2] 王志群, 李坤成. 阿爾茨海默病的靜息態(tài)功能磁共振、彌散張量成像及腦灌注研究進展[J]. 首都醫(yī)科大學學報, 2015，36(4):640-644.

[3] Zang Y F, He Y, Zhu C Z, et al. Altered baseline brain activity in children with ADHD revealed by resting-state functional MRI[J]. Brain Dev, 2007,29(2):83-91.

[4] Zou Q H, Zhu C Z, Yang Y, et al. An improved approach to detection of amplitude of low-frequency fluctuation (ALFF) for resting-state fMRI: fractional ALFF[J]. J Neurosci Methods, 2008,172(1):137-141.

[5] Zhao Z L, Fan F M, Lu J, et al. Changes of gray matter volume and amplitude of low-frequency oscillations in amnestic MCI: an integrative multi-modal MRI study[J]. acta Radiol, 2015,56(5):614-621.

[6] 席芊, 趙小虎, 王培軍, 等. 遺忘型輕度認知損害患者基于低頻振幅的靜息態(tài)功能磁共振成像研究[J]. 上海交通大學學報：醫(yī)學版, 2014，34(8):1162-1166.

[7] Albert M S, DeKosky S T, Dickson D, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease[J]. Alzheimers Dement, 2011,7(3):270-279.

[8] Yan C G, Wang X D, Zuo X N, et al. DPABI: data processing & analysis for (resting-state) brain imaging[J]. Neuroinformatics, 2016,14(3):339-351.

[9] Doré V, Villemagne V L, Bourgeat P, et al. Cross-sectional and longitudinal analysis of the relationship between Abeta deposition, cortical thickness, and memory in cognitively unimpaired individuals and in Alzheimer disease[J]. JAMA Neurol, 2013,70(7):903-911.

[10] Buckner R L, Sepulcre J, Talukdar T, et al. Cortical hubs revealed by intrinsic functional connectivity: mapping, assessment of stability, and relation to Alzheimer’s disease[J]. J Neurosci, 2009,29(6):1860-1873.

[11] Han Y, Wang J, Zhao Z, et al. Frequency-dependent changes in the amplitude of low-frequency fluctuations in amnestic mild cognitive impairment: a resting-state fMRI study[J]. NeuroImage, 2011,55(1):287-295.

[12] Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes[J]. Acta Neuropathol, 1991,82(4):239-259.

[13] Ren P, Lo R Y, Chapman B P, et al. Longitudinal alteration of intrinsic brain activity in the striatum in mild cognitive impairment[J]. J Alzheimers Dis, 2016,54(1):69-78.

[14] 李陽. 神經心理學量表及fMRI低頻振幅在阿爾茨海默病早期診斷中的應用[D]. 重慶：重慶醫(yī)科大學, 2014.

[15] 吳欽娟. AD、MCI患者情景記憶與靜息腦功能活動關系的研究[D]. 青島： 青島大學, 2013.

[16] 牛朝詩, 李冬雪. 提高島葉應用解剖認識,規(guī)范島葉外科手術行為[J]. 中華解剖與臨床雜志, 2016,21(6):498-500.

[17] Cauda F, D’Agata F, Sacco K, et al. Functional connectivity of the insula in the resting brain[J]. Neuroimage, 2011,55(1):8-23.

[18] 陳一勇, 尹維剛, 林榮, 等. 成人島葉纖維連接的顯示和分析[J]. 解剖學雜志, 2014,37(5):661-663, 675.

[19] Liu X, Wang S, Zhang X, et al. Abnormal amplitude of low-frequency fluctuations of intrinsic brain activity in Alzheimer’s disease[J]. J Alzheimers Dis, 2014,40(2):387-397.

[20] 王箏, 傅雪梅, 曾祥柱, 等. 基于3D動脈自旋標記技術核磁灌注成像中動脈通過時間的研究[J]. 中國醫(yī)療設備, 2015，30(9):24-26, 5.

[21] Mascali D, DiNuzzo M, Gili T, et al. Intrinsic patterns of coupling between correlation and amplitude of low-frequency fMRI fluctuations are disrupted in degenerative dementia mainly due to functional disconnection[J]. PLoS One, 2015,10(4):e0120988.

[22] Li M, Zheng G, Zheng Y, et al. Alterations in resting-state functional connectivity of the default mode network in amnestic mild cognitive impairment: an fMRI study[J]. BMC Med Imaging, 2017,17(1):48.

[23] Li H, Jia X, Qi Z, et al. Altered functional connectivity of the basal nucleus of meynert in mild cognitive impairment: a resting-state fMRI study[J]. Front Aging Neurosci, 2017,9:127.