田春艷，李馥郁，楊 晉，趙 月，初桂偉

肺癌是臨床常見的一種肺部惡性腫瘤，其發(fā)病率、病死率均高，且預(yù)后較差[1-2]。有研究報(bào)道，晚期非小細(xì)胞肺癌占肺癌的80%～85%，且大部分患者就診時(shí)年齡均>60歲[3]。大多數(shù)晚期非小細(xì)胞癌患者生存率明顯降低，約70%的患者確診時(shí)已存在轉(zhuǎn)移病灶或不宜進(jìn)行手術(shù)治療，化療則成為了其主要治療方式[4-9]。吉西他濱和順鉑(GP)化療方案是目前晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但由于化療后毒副反應(yīng)較多，大部分患者很難接受[10-11]。本研究應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合GP化療方案對晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行治療，取得了良好效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選前1個(gè)月均未接受其他抗腫瘤治療，經(jīng)細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)確診為晚期非小細(xì)胞肺癌；②患者及家屬了解研究內(nèi)容和目的，明確治療風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書，并經(jīng)本院醫(yī)院倫理委員會審核通過；③全身功能狀態(tài)評分(PS)[12]0～2分或體力評分(KPS)[13]≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病；②合并心、肝、腎等全身重要器官疾?。虎奂韧?jīng)放化療治療者；④并發(fā)慢性感染、全身炎癥性疾病或自身免疫性疾病；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.2臨床資料 選取秦皇島市第四醫(yī)院2014年3月—2015年5月收治晚期非小細(xì)胞肺癌106例。按治療方式分為研究組與對照組，每組53例。研究組男42例，女11例，年齡28～82(62.43±10.74)歲；TNM分期：Ⅲa期11例，Ⅲb期14例，Ⅳ期28例；病理類型：腺癌27例，鱗癌14例，大細(xì)胞癌12例。對照組男43例，女10例，年齡27～83(62.66±10.38)歲；TNM分期：Ⅲa期10例，Ⅲb期16例，Ⅳ期27例；病理類型：腺癌26例，鱗癌15例，大細(xì)胞癌12例。兩組性別、年齡、TNM分期等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 對照組采用GP化療方案，一線治療至少2個(gè)療程，第1天和第8天給予吉西他濱(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字HB20093698)1000～1250 mg/m2靜脈滴注，于30 min內(nèi)滴注完畢；第1～3天給予順鉑(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043888)25 mg/m2靜脈滴注，21 d為1個(gè)療程。研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140471)250 mg口服，每日1次，21 d為1個(gè)療程。兩組均治療2個(gè)療程。兩組每個(gè)療程結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等，在治療過程中如發(fā)生骨髓抑制應(yīng)給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療，待血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常進(jìn)行下一療程化療，化療期間常規(guī)給予格拉司瓊3 mg靜脈注射預(yù)防嘔吐，出現(xiàn)2度以上血液毒性給予相應(yīng)治療，若疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停止化療，給予水化、利尿等治療。

1.4血清腫瘤標(biāo)志物檢測 兩組分別于治療前與第2個(gè)化療療程結(jié)束后2周空腹抽取靜脈血4 ml，置于抗凝管中，在4℃條件中靜置60 min后，以3000 r/min的離心速度離心10 min，分離血清后置-80℃冰箱冷凍保存，待測。神經(jīng)烯醇化酶(NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、糖類抗原199(CA199)采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測，檢查儀器采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(深圳新產(chǎn)業(yè)，型號：Maglumi2000PLUS)，試劑盒由深圳新產(chǎn)業(yè)公司提供，具體操作方法嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.5療效評定標(biāo)準(zhǔn) ①按照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[14]對患者治療效果進(jìn)行評定，主要包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，每2個(gè)療程化療結(jié)束后復(fù)查增強(qiáng)CT掃描評價(jià)療效1次，以CR和PR計(jì)算客觀有效率。②血清腫瘤標(biāo)志物正常參考值：神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)為0～15.2 ng/ml，細(xì)胞角蛋白片段19抗原21-1(CYFRA21-1)為0～3.3 ng/ml，糖類抗原199(CA199)為0～37 U/ml。

2 結(jié)果

2.1化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平 治療前，兩組血清NSE、CYFRA21-1、CA199水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清NSE、CYFRA21-1水平低于治療前(P<0.05)，血清CA199水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，研究組血清NSE、CYFRA21-1水平低于對照組(P<0.05)，兩組血清CA199水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組非小細(xì)胞肺癌化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

注：對照組采用吉西他濱和順鉑化療方案,研究組在對照組基礎(chǔ)上給予吉非替尼；NSE為神經(jīng)元特異性烯醇化酶，CYFRA21-1為細(xì)胞角蛋白片段19抗原21-1，CA199為糖類抗原199；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.2臨床療效 研究組經(jīng)化療2個(gè)療程后臨床療效客觀有效率為73.58%，對照組為47.17%，研究組化療后客觀有效率明顯高于對照組(χ2=8.949，P=0.003)。見表2。

表2 兩組非小細(xì)胞肺癌化療后臨床療效比較

注：對照組采用吉西他濱和順鉑化療方案,研究組在對照組基礎(chǔ)上給予吉非替尼；與對照組比較，bP<0.01

2.3不良反應(yīng) 兩組主要不良反應(yīng)均為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。研究組白細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，但兩組貧血、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后均未出現(xiàn)相關(guān)性死亡。見表3。

表3 兩組非小細(xì)胞肺癌不良反應(yīng)比較情況(例)

注：對照組采用吉西他濱和順鉑化療方案,研究組在對照組基礎(chǔ)上給予吉非替尼

3 討論

肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，其中腺癌為非小細(xì)胞肺癌最常見病理類型[15]。目前非小細(xì)胞肺癌早期主要治療方法是手術(shù)治療，但該病早期癥狀較隱匿，診斷困難，當(dāng)患者確診后，大部分已處于晚期階段，且年齡偏大，腫瘤細(xì)胞已出現(xiàn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移情況，因此，對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者主要以全身化療為主，初始化療以GP方案為標(biāo)準(zhǔn)方案，其療效確切[16]。

順鉑可通過與DNA結(jié)合形成交叉鏈干擾癌細(xì)胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，或與核蛋白胞漿蛋白結(jié)合抑制腫瘤細(xì)胞分裂而產(chǎn)生強(qiáng)廣譜抗癌作用[17]。順鉑類作為基礎(chǔ)一線治療藥物僅能降低Ⅲ～Ⅳ期患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，但存在較大毒副反應(yīng)，而晚期非小細(xì)胞肺癌患者年齡較大且免疫力低下，化療后往往不能延長生存年限[18]。臨床許多研究試圖進(jìn)一步探索更有效治療方案，包括交替化療方案、3或4種藥物聯(lián)合治療、高劑量化療、維持治療及靶向藥物治療，但是都沒有明顯的生存獲益[19]。吉非替尼是一種靶向藥物治療制劑，可抑制人類表皮生長因子受體自身磷酸化，從而影響腫瘤細(xì)胞的侵襲、增殖、凋亡等一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[20]。本研究結(jié)果顯示，研究組客觀有效率高于對照組，且白細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率低于對照組。提示吉非替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中提供了一個(gè)確切的靶點(diǎn)，對血液學(xué)毒性，吉非替尼可提供骨髓保護(hù)作用，但對于非血液學(xué)毒性，如胃腸道反應(yīng)，吉非替尼并不能取得較好療效。

血清腫瘤標(biāo)志物是惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中腫瘤細(xì)胞脫落到血液中的物質(zhì)，可以反映惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程的特點(diǎn)，檢測血清腫瘤標(biāo)志物在對惡性腫瘤的診斷、療效的評估、預(yù)后情況等方面具有一定的臨床意義[21]。血清NSE作為烯醇化酶的同工酶，主要存在于一些神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌起源的腫瘤細(xì)胞中[22]。由于血清NSE診斷靈敏度高達(dá)80%，常用于非小細(xì)胞肺癌的診斷[23]。有研究報(bào)道，治療后非小細(xì)胞肺癌患者血清NSE水平低于治療前，提示血清NSE對評估晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后有一定參考價(jià)值[24]。本研究結(jié)果顯示，研究組血清NSE水平低于對照組。提示血清NSE可作為晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療療效的評價(jià)指標(biāo)。血清CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的一個(gè)可溶性片段，主要分布于單層和假復(fù)層上皮細(xì)胞胞漿中，是檢測非小細(xì)胞肺癌尤其是肺鱗癌首選的腫瘤標(biāo)志物[25]。本研究結(jié)果表明，研究組治療后血清CYFRA21-1低于對照組，提示血清CYFRA21-1可作為非小細(xì)胞肺癌患者化療療效的評價(jià)指標(biāo)，與上述研究報(bào)道結(jié)果相似。血清CA199為唾液酸化的乳-N-巖藻戊糖Ⅱ，在多種腫瘤中表現(xiàn)為異常升高水平，其陽性率差，但特異性高，需與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測[26]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前后血清CA199水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示血清CA199尚不能單獨(dú)作為晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療療效的評價(jià)指標(biāo)，需要結(jié)合其他指標(biāo)聯(lián)合檢測。

綜上所述，血清NSE、CYFRA21-1均可作為晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療療效的評價(jià)指標(biāo)，但對化療無效患者的檢測無明顯意義。吉非替尼聯(lián)合GP化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌可明顯降低血清NSE、CYFRA21-1表達(dá)水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及增殖，同時(shí)可改善患者化療后血液學(xué)毒性反應(yīng)，對提高患者預(yù)后有積極意義。本研究受化療前后采血時(shí)間等多種因素的影響，導(dǎo)致納入病例數(shù)過少，所得結(jié)論仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 田偉,豆亞偉,戴云,等.不同化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及腫瘤標(biāo)志物與療效的相關(guān)性研究[J].河北醫(yī)學(xué),2016,22(8):1305-1307.

[2] 張標(biāo),楊軍.非小細(xì)胞肺癌表皮生長因子受體基因突變236例分析[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2017,27(2):179-182.

[3] 盧濱,吳紅科,姚菲菲,等.吉西他濱與培美曲塞聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌的療效比較及對血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J].實(shí)用癌癥雜志,2017,32(6):975-977.

[4] 李紅云.康萊特注射液聯(lián)合吉西他濱與順鉑化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及其對免疫功能的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2017,25(5):121-123.

[5] 錢鋒.吉西他濱對胰腺癌細(xì)胞增殖、凋亡及PLK-1表達(dá)的影響[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2015,27(7):53-55.

[6] 陳佳權(quán),崔玉梅,陳典,等.吉西他濱聯(lián)合順鉑動靜脈化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2015,23(10):72-74.

[7] 曲峻鋒,常浩,廖飛,趙智宏,王巨.PET-CT術(shù)前檢測食管癌、非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的對照分析[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2017,23(5):18-20.

[8] 萬濤,熊偉杰,崔丹丹.晚期非小細(xì)胞肺癌化療方案成本-效果比較[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2017,23(4):44-46.

[9] 張瀟,趙慶春.601例非小細(xì)胞肺癌患者化療用藥分析[J].創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學(xué),2016,4(3):158-161.

[10] Kimura T, Taniguchi H, Watanabe N,etal. Phase Ⅱ Study of Carboplatin and Pemetrexed in Advanced EGFR- wild-type Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer: The Central Japan Lung Study Group Trial 0906[J].Anticancer Res， 2016，36(4):1767-1771.

[11] 陳維,魏濤.康萊特注射液聯(lián)合吉西他濱順鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對患者免疫功能的影響[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2016,23(7):814-817.

[12] 張栓寶,姚俊濤.吉西他濱與順鉑聯(lián)合化療對晚期非小細(xì)胞肺癌患者CYFRA21-1、IGF-1及VEGF的影響[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2017,32(2):160-162.

[13] 李亞民,常小紅,楊琳,等.胸膜B細(xì)胞淋巴瘤并右側(cè)胸腔積液臨床報(bào)告[J].臨床誤診誤治,2016,29(11):9-11.

[14] 姚德蛟.康萊特聯(lián)合吉西他濱、順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及安全性評價(jià)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2015,31(15):1494-1496.

[15] 李軍,陳芳,盧萍,等.晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化學(xué)療法過程中監(jiān)測外周血同型半胱氨酸水平的臨床意義[J].華西醫(yī)學(xué),2016,31(8):1380-1383.

[16] Ferry D， Billingham L， Jarrett H,etal. Carboplatin versus two doses of cisplatin in combination with gemcitabine in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: Results from a British Thoracic Oncology Group randomised phase Ⅲ trial[J].Eur J Cancer, 2017,83(3):302-312.

[17] 歐陽舉,李秀梅.吉非替尼聯(lián)合卡鉑與吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2015,22(6):684-686.

[18] 張世才,張星星,康維娜,等.康艾輔助序貫放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌對患者預(yù)后(生存率等)及生活質(zhì)量的影響分析[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2016,31(2):106-107.

[19] 劉鑫,李堅(jiān),夏賢斌,等.血漿miRNA-21和miRNA-29c水平對非小細(xì)胞肺癌的診斷意義[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2017,27(2):162-167.

[20] 王英禹,周勇安,李小飛,等.吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2015,44(4):442-444.

[21] 方利洲,劉凌,張劍青,等.吉非替尼對中、晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清MMP-7、MMP-9表達(dá)的影響[J].基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué),2016,35(11):2909-2915.

[22] Kanda S， Goto K， Shiraishi H,etal. Safety and efficacy of nivolumab and standard chemotherapy drug combination in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a four arms phase Ib study[J].Ann Oncol, 2016,27(12):2242-2250.

[23] 江冠銘,賈筠,陳鏡塘,等.化學(xué)治療交替吉非替尼治療EGFR突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性[J].新醫(yī)學(xué),2015,46(6):391-394.

[24] 占明,高寶安.顱腦放療聯(lián)合吉非替尼治療肺癌合并腦轉(zhuǎn)移老年女性患者的效果及不良反應(yīng)[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2016,33(2):322-324.

[25] 時(shí)沛.順鉑和洛鉑分別用于兩藥聯(lián)合方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察[J].中國地方病防治雜志,2016,31(2):198-200.

[26] 王磊,李飛,黃曉日,等.吉西他濱聯(lián)合順鉑化療對非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物的影響[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2017,22(4):408-410.