盧碧香，關(guān)軼茹，張 方（沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

藥品價格是藥品療效的體現(xiàn)，合理的藥品價格既能激發(fā)企業(yè)創(chuàng)新藥物積極性，又能促進(jìn)公共健康福利事業(yè)發(fā)展，所以藥品價格已成為世界各國政府與公眾高度關(guān)注的公共政策。法國不僅是藥物創(chuàng)新大國，而且擁有最好的衛(wèi)生福利制度。法國屬高收入、高稅收、高福利制度國家，全民享受健康保險且健康水平較高[1]。在法國的衛(wèi)生支出費(fèi)用中，公共支出占60%以上，居民醫(yī)保覆蓋率達(dá)100%，而自付比例低于13%[2]。

法國第三方藥品評級機(jī)構(gòu)最高衛(wèi)生委員會下設(shè)透明委員會（transparent committee，TC），根據(jù)藥品有效性、安全性、質(zhì)量可控性、依從性、創(chuàng)新性、社會屬性等指標(biāo)對藥品進(jìn)行臨床療效（Service Médical Rendu，SMR）和臨床療效改善狀況（Amélioration du Service Médical Rendu，ASMR）評級[3]，評級結(jié)果為藥品價格委員會定價和醫(yī)保支付部門制定醫(yī)保償付比率提供參考依據(jù)。SMR、ASMR評級突出了藥品臨床療效的重要性，藥品臨床療效是藥品的核心價值，藥品價值決定價格，建立以價值為依據(jù)的藥品價格對我國不斷完善醫(yī)保支付制度，引導(dǎo)藥品價格合理形成機(jī)制具有借鑒意義。

1 法國藥品臨床療效評級相關(guān)機(jī)構(gòu)及流程介紹

1.1 法國藥品評級流程

法國藥品價格談判主要涉及三個機(jī)構(gòu)，分別為法國國家衛(wèi)生機(jī)構(gòu)（HAS）、衛(wèi)生產(chǎn)品經(jīng)濟(jì)委員會（CEPS）和國家疾病基金會（UNCAM）。國家疾病基金會由法國三大社會保險機(jī)構(gòu)組成。HAS負(fù)責(zé)備選藥的資格審查，該機(jī)構(gòu)相當(dāng)于我國醫(yī)保評審過程中的咨詢專家組。藥品生產(chǎn)企業(yè)在拿到藥監(jiān)局審批后，將臨床試驗數(shù)據(jù)、生產(chǎn)許可證等申請資料遞交至HAS，HAS下設(shè)TC對藥品進(jìn)行臨床療效（SMR）和臨床療效改善（ASMR）評估，評估結(jié)果將遞交給CEPS和UNCAM，最終衛(wèi)生部做出是否納入醫(yī)保的決定，這一過程為期3 ～ 6個月（快速審批流程2個月）。隨后，由CEPS與企業(yè)進(jìn)行價格談判，確定藥品價格，為期6 ～ 9個月（快速審批流程3個月）；在此過程中，CEPS發(fā)揮著類似于我國社保中心和發(fā)改委的作用。CEPS中具有投票權(quán)的成員由來自社會事務(wù)部、衛(wèi)生部、產(chǎn)業(yè)部和財政部的代表組成。談判的主要參考依據(jù)包括ASMR分級、競品價格、歐洲市場價格、未來三年銷量預(yù)測等。企業(yè)與CEPS簽訂報銷合同后，再由UNCAM確定報銷比例，為期1個月，之后藥品正式上市。其中藥品具體的上市評級流程如圖1所示。

圖1 法國藥品評級流程圖Fig 1 Flow chart of French medicine assessment system

1.2 透明委員會

法國藥品療效評級由TC進(jìn)行，TC是法國最高衛(wèi)生委員會設(shè)立的第三方評級機(jī)構(gòu)，TC分別對藥品進(jìn)行SMR和ASMR評級，其中SMR評級結(jié)果為UNCAM或醫(yī)院使用的藥品提供報銷建議，ASMR評級結(jié)果為CEPS提供定價依據(jù)。TC的主要作用包括以下三點(diǎn)：①藥品申請納入醫(yī)保報銷目錄（包括初次申請，再次申請，發(fā)現(xiàn)新的臨床適應(yīng)證重新納入醫(yī)保申請）前，或衛(wèi)生部要求重新評價該藥品時，TC對該藥品進(jìn)行SMR和ASMR評級。②評級某一類藥品與現(xiàn)有治療方案相比的SMR和ASMR，為相關(guān)機(jī)構(gòu)提供決策建議。③發(fā)布藥品在某類疾病中的臨床療效信息，促進(jìn)醫(yī)患合理用藥。

2 法國藥品評級特點(diǎn)

2.1 SMR評級

SMR是藥品納入醫(yī)保報銷目錄的關(guān)鍵因素，評價藥品的療效需考慮藥品是否需納入醫(yī)保，是否在臨床上引起關(guān)注[4-5]。具體評級指標(biāo)主要有以下5點(diǎn)：①疾病的嚴(yán)重程度及對發(fā)病率和死亡率的影響；②有效性和安全性等臨床療效結(jié)局指標(biāo)；③藥品作用類別（預(yù)防、診斷、治療）；④替代治療方案；⑤對公共衛(wèi)生的影響（疾病負(fù)擔(dān)，對社區(qū)衛(wèi)生保健的影響）。其中藥品的臨床療效、疾病的嚴(yán)重程度、藥品的風(fēng)險/收益比率及治療替代品特性為最重要的評級指標(biāo)[2]。

其中臨床療效不足，為SMR最低級別，此級別藥品將不被納入到醫(yī)保目錄中。以下7種情況視為臨床療效不足：①臨床效果很小、無臨床意義或產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件；②藥品的臨床療效較小、弱或非常??；③在治療過程中發(fā)現(xiàn)療效與申請上市時的臨床試驗的療效存在差異；④無治療診斷或預(yù)防等臨床作用；⑤藥品臨床適應(yīng)證癥狀為不太嚴(yán)重的病癥或所治療疾病可自然治愈，如流行性感冒等；⑥臨床上存在相似療效的替代治療方式，且這種治療方案療效更好、不良反應(yīng)更少；⑦固定劑量組合的藥品無臨床意義。

2.2 ASMR評級

2.2.1 ASMR評級流程 TC進(jìn)行ASMR評級，主要評級新藥在有效性、安全性、藥物警戒等方面是否較現(xiàn)有藥品或治療方案有優(yōu)勢。評級需先確定在治療某一類疾病時，該藥品的參比制劑，而后與參比制劑進(jìn)行直接比較，比較的內(nèi)容包括該藥品在治療某一疾病的主要結(jié)局指標(biāo)中的療效及臨床意義。若在方法學(xué)允許的條件下，也可對藥品或治療方案之間進(jìn)行間接比較。該評級過程將疾病狀況和藥品性質(zhì)聯(lián)系起來，因此一種藥品在不同疾病癥狀中的評級建議是不同的[5]。

評價藥品的ASMR，TC需與現(xiàn)有治療方式做比較，評價該藥品是否對患者的疾病狀況有改善作用。ASMR具體定級狀況如表1所示，其中Ⅰ到Ⅲ級為創(chuàng)新藥品價格，Ⅳ到Ⅴ級為常規(guī)藥品價格。創(chuàng)新藥品（ASMRⅠ至ASMRⅢ級）和常規(guī)藥品（ASMRⅣ至ASMRⅤ）分別采用外部參考定價程序和內(nèi)部參考定價程序定價。其中Ⅰ級指較現(xiàn)有治療方式具有療效優(yōu)勢，是目標(biāo)適應(yīng)證的原研藥，或該病癥此前無藥可用，Ⅱ級指較現(xiàn)有藥品具有重大療效改進(jìn)，Ⅲ級指較現(xiàn)有藥品具有一般改進(jìn)，Ⅳ級指比現(xiàn)有藥品具有少量改進(jìn)，Ⅴ級指沒有臨床療效提高。

2.2.2 ASMR評級 當(dāng)該藥品與現(xiàn)有參比制劑相比，臨床上未發(fā)現(xiàn)較參比制劑具有更好的療效，則該藥被評為最低級ASMR V。若與參比制劑相比，具有優(yōu)勢，則根據(jù)優(yōu)勢的重要程度來確定ASMR級別。其中主要的臨床療效改善，被評為ASMRⅠ級，是指對嚴(yán)重疾病的死亡率有顯著降低的藥品。重要的、中度的、微小的臨床療效改善分別為ASMRⅡ、Ⅲ、Ⅳ級別的藥品，指臨床療效更佳或安全性更高，不良反應(yīng)更少，此外新的給藥方式等其他臨床優(yōu)勢也可被評為臨床療效改善。

表1 ASMR等級Tab 1 Assessment of ASMR

2.3 SMR和ASMR評級證據(jù)概述

2.3.1 SMR SMR的評估結(jié)果包括以下幾項內(nèi)容：①療效證據(jù)評估：疾病嚴(yán)重程度是評估療效的前提，疾病的嚴(yán)重程度包括是否為慢性病、罕見病、嚴(yán)重性疾病等，然后根據(jù)企業(yè)提供的臨床療效、安全性、療效/安全性比率數(shù)據(jù)評估該藥品的臨床作用，最后綜合分析該藥品的處方狀況、治療用途、覆蓋人群以及該藥品的替代治療方式等證據(jù)，評估該藥品是否為臨床上不可或缺的藥品。②公共衛(wèi)生效益：首先根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，判斷該疾病的治療現(xiàn)狀及后期發(fā)展?fàn)顩r，其次考慮將該藥品納入醫(yī)保目錄后是否對患者的死亡率產(chǎn)生影響，即是否極大的降低該類疾病的死亡率，若該類藥品是疫苗等防疫型藥品，需考慮納入醫(yī)保目錄后是否影響該類疾病的發(fā)病率。最后在評估企業(yè)提供數(shù)據(jù)的可靠性的基礎(chǔ)上，TC做出該類藥品納入醫(yī)保后是否對公共衛(wèi)生產(chǎn)生重大影響。③其他評估內(nèi)容：根據(jù)該藥品的包裝、規(guī)格、治療持續(xù)時間等評估該藥品是否具有使用方便等特征。

2.3.2 ASMR ASMR評級的核心點(diǎn)是該藥品較其他藥品具有更高的臨床療效，若該類藥品在臨床隨機(jī)對照試驗結(jié)局指標(biāo)中較同類藥品具有顯著性差異，則該藥品的臨床療效改善評級為Ⅳ級以上，若該藥品與同類藥品在同一結(jié)局指標(biāo)中沒有顯著性差異，則ASMR評級為Ⅳ。在臨床療效相當(dāng)時，若該藥品能極大的改善治療該藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)，該藥品的ASMR評級仍為Ⅳ級別以上，同時將針對不良反應(yīng)對該藥品的相應(yīng)治療人群做出推薦。如2014年由于不良反應(yīng)事件再次評估甘精胰島素（來得時?）時，TC委員做出的結(jié)論為持續(xù)關(guān)注該藥后期的不良反應(yīng)研究，同時為了防止低血糖的風(fēng)險，不再推薦該類藥品作為DT2的強(qiáng)化治療[6]。

進(jìn)行藥品臨床療效評估，最關(guān)鍵的證據(jù)為臨床療效安全性和有效性數(shù)據(jù)，其中臨床研究證據(jù)來源于臨床原始研究、綜述研究文獻(xiàn)等臨床研究，不良反應(yīng)證據(jù)除了來自臨床研究外，更多的來自自發(fā)不良反應(yīng)報告。除了以上兩方面證據(jù)外，在TC給出建議之前還需要考慮該藥品的臨床適應(yīng)證、適用人群、原有的處方狀況等數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)分別來自企業(yè)、流行病學(xué)研究、循證醫(yī)學(xué)等研究。最后根據(jù)以上的循證醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、流行病學(xué)等研究，TC委員會作出疾病報銷建議，而ASMR將作為法國藥品定價委員會定價依據(jù)。

3 SMR、ASMR評級作用

3.1 依據(jù)SMR確定藥品報銷比例

法國疾病基金委員會根據(jù)SMR級別及疾病嚴(yán)重程度，做出藥品費(fèi)用償付比例，不同SMR評級級別及報銷比例如表2所示。但一些特殊狀況下，法國國家疾病基金會仍會負(fù)擔(dān)全部的藥品費(fèi)用。如用于癌癥，艾滋病，列入30種嚴(yán)重疾病目錄之一的疾病、嚴(yán)重長期慢性疾病、及患某種嚴(yán)重疾病或并發(fā)癥超過6個月以上的疾病[7]。

表2 依據(jù)SMR分級的報銷比例Tab 2 Actual clinical bene fi t and reimbursement

3.2 依據(jù)ASMR評級制定價格和報銷狀況

法國藥品定價部門參照ASMR評級進(jìn)行定價。只有成本低于被比較藥物的ASMRⅤ級別的藥品才被列入藥品正面報銷目錄，成本更低指價格更低或該藥品帶來治療成本節(jié)約。因此在法國ASMRⅤ級的藥品價格通常小于參比制劑，日均藥品費(fèi)用至少較參比制劑低5%左右。ASMRⅣ級的藥品，若該藥的仿制藥即將上市，UNCAM會認(rèn)為該藥品納入醫(yī)保將不會增加國家疾病報銷基金的負(fù)擔(dān)，給予納入。對于ASMRⅣ級別的其他藥品，取決于該藥品的患病人群，若與參比制劑的治療人群相同，則該藥品沒有價格優(yōu)勢，但若該藥品目標(biāo)人群更廣，則具有定價優(yōu)勢，反之適用人群有限，則沒有定價優(yōu)勢?？傊瓵SMRⅣ級的藥品可較參比制劑制定更高的價格，但沒有該級別藥品具體的價格優(yōu)勢細(xì)則或依據(jù)，因此對于該級別的藥品，通常法國醫(yī)保部門會與制藥企業(yè)持續(xù)進(jìn)行很長時間的談判，才能達(dá)成價格協(xié)議。

ASMRⅠ到ASMRⅢ級的藥品納入到醫(yī)保正面目錄的談判時長較短。ASMRⅠ，Ⅱ，Ⅲ級別的藥品，以及凈成本節(jié)約的ASMR Ⅳ級別的藥品，企業(yè)可在申請納入醫(yī)保目錄時要求該藥品價格與歐洲其他國家一致，但不能高于英國、德國、意大利和西班牙等國家?？傊瓵SMRⅠ到ASMRⅢ級別的藥品可以制定比參比制劑更高的價格，而ASMRⅣ，Ⅴ級的藥品定價，醫(yī)保部門要求企業(yè)簽訂量價協(xié)議，方能納入醫(yī)保目錄，顯然經(jīng)過談判最終降低了該部分藥品的價格[5,7-8]。ASMR具體評級及定價狀況如表3所示。

表3 ASMR評級與定價標(biāo)準(zhǔn)Tab 3 ASMR rating and pricing standard

4 討論

4.1 法國藥品評級優(yōu)勢分析

法國設(shè)定第三方藥品臨床療效評級機(jī)構(gòu)，形成以臨床療效為基礎(chǔ)的藥品談判定價機(jī)制，使法國的藥品價格低于歐盟的平均水平。且該評級定價機(jī)制將藥價與醫(yī)保支付緊密結(jié)合，既有效確保該國藥價政策的落實(shí)，也促進(jìn)了醫(yī)保基金的有效償付。法國嚴(yán)格的定價管理制度，使得定價過程分工明確，透明度高，政府與專家結(jié)合，具有較高的科學(xué)性與公平性[9]。但法國嚴(yán)格的藥品價格管理制度，使該國藥價低于鄰國平均水平，也在一定程度上影響了本國制藥企業(yè)從事新藥研發(fā)的積極性。

4.2 法國藥品臨床療效評級機(jī)制對我國的啟示

我國自2009年“醫(yī)改方案”提出醫(yī)保談判機(jī)制，實(shí)質(zhì)性開展是在2012年，2012年我國建立了城鄉(xiāng)居民大病保險制度，提出了由各省制定的“合規(guī)醫(yī)療費(fèi)用”，由此開始了地方醫(yī)保談判。2015年，發(fā)改委取消藥品定價，提出制定醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)。2016年5月，由衛(wèi)計委牽頭舉行的創(chuàng)新藥價格談判，通過了韋瑞德、易瑞沙、凱美納三個產(chǎn)品。但談判中并沒有以醫(yī)保準(zhǔn)入為條件，而是以衛(wèi)計委主管的“中標(biāo)”為條件。由于創(chuàng)新藥在地方中標(biāo)的壓力并不大，因此制藥企業(yè)的參與并不積極。2017年初，新版醫(yī)保目錄公布的同時，醫(yī)保主管部門列出了擬談判的藥品清單并牽頭舉行了談判。此次談判開創(chuàng)性引入了國際通行的衛(wèi)生技術(shù)評估方法（health technology assessment），鼓勵企業(yè)采用成本效用等藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法測算藥品進(jìn)入國家目錄后的預(yù)期支付標(biāo)準(zhǔn)，并就銷量增加情況作出定量預(yù)測[10]。但談判準(zhǔn)入評估機(jī)制在我國的研究起步較晚、規(guī)范性較弱，程序證據(jù)不明，急需制定更加完備的藥品臨床療效評級機(jī)制，使得藥品納入醫(yī)保目錄更加科學(xué)、規(guī)范。

談判評估機(jī)制在我國的研究起步較晚，實(shí)現(xiàn)藥品談判評估從“專家定性評價”向“以證據(jù)支持的定量評價”任重道遠(yuǎn)，需借鑒國際經(jīng)驗并結(jié)合我國國情不斷完善藥品談判機(jī)制。法國設(shè)立第三方藥品評估機(jī)構(gòu)對藥品進(jìn)行臨床療效和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等相關(guān)證據(jù)進(jìn)行評估，對今后科學(xué)設(shè)計醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整機(jī)制，推動我國以臨床療效循證證據(jù)為依據(jù)的談判機(jī)制，實(shí)現(xiàn)談判成果效益最大化，對不斷完善我國藥品談判機(jī)制具有借鑒意義。

我國可借鑒法國藥品評估談判機(jī)制，設(shè)立獨(dú)立的第三方評估機(jī)構(gòu)。首先遴選出藥品臨床療效專家?guī)靃11]，制定藥品臨床療效評級方法，甄選藥品安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性和創(chuàng)新性等方面的評價指標(biāo)，推動客觀、合理、高效、可操作的藥品臨床療效綜合評級指標(biāo)體系建立[12]。并確定各指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)，形成藥品臨床療效綜合評價體系，對藥品臨床療效進(jìn)行量化評級，并根據(jù)評級結(jié)果、結(jié)合成本等因素對藥品進(jìn)行評級。最后，形成臨床療效評級機(jī)制，對即將上市藥品、未上市藥品、已上市藥品進(jìn)行臨床療效評級和臨床療效改善狀況動態(tài)監(jiān)管評級，使得藥品價格處于動態(tài)臨床療效監(jiān)測中，促進(jìn)我國制定更加科學(xué)、合理、有效的醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)，使我國醫(yī)?；鸬玫礁雍侠碛行У睦?。

4.3 對我國建立臨床療效評級機(jī)制關(guān)鍵指標(biāo)的建議

建立我國臨床療效評級指標(biāo)是實(shí)行藥品臨床療效評級機(jī)制的核心，一套合理、有效、可行的藥品臨床療效綜合評價指標(biāo)體系需綜合藥品各屬性[12-13]。本文根據(jù)法國臨床療效評級機(jī)制，建議在臨床療效評級中綜合考慮以下指標(biāo)：①藥品的核心價值即藥品在臨床試驗中對疾病的主要療效指標(biāo)的影響、藥品不良反應(yīng)狀況；②藥物使用目標(biāo)人群特點(diǎn)，包括疾病的流行程度、疾病嚴(yán)重或危及生命的程度、疾病負(fù)擔(dān)大小、疾病對患者工作生活的影響程度、疾病是否具有傳染性及傳染性的大?。虎叟c現(xiàn)有治療方式相比對疾病狀況的影響，即針對缺乏治療措施的疾病較現(xiàn)有治療措施具有明顯臨床療效優(yōu)勢；④藥品的治療目的，包括預(yù)防用藥的隱形成本、藥物在疾病治療（預(yù)防、診斷、治療）中的作用大?。挥绊懰幬锱R床療效的其他因素（藥物的安全性風(fēng)險大小、藥物臨床使用的復(fù)雜性和依從性、藥物的可及性因素）。

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