徐艷嬌，黃 銳，劉 東

（1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430030；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，湖北 武漢 430030）

卒中是威脅人類(lèi)健康的三大疾病之一，給社會(huì)和患者家庭帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。每年全球約有550萬(wàn)人死于卒中[1]，其中缺血性腦卒中（腦梗死）是最常見(jiàn)的腦卒中類(lèi)型，占全部腦卒中的60% ～ 80%。有研究[2]顯示我國(guó)住院急性腦梗死患者發(fā)病后1個(gè)月的病死率約為3.3% ～ 5.2%，3個(gè)月病死率為9% ～ 9.6%。對(duì)于急性缺血性腦卒中的處理應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療、早期康復(fù)和早期預(yù)防再發(fā)。急性腦梗死的治療方法有很多，其中盡快再通閉塞血管、恢復(fù)腦組織供血仍是最直接、最有效的方法。因此，改善腦血管循環(huán)的藥物在急性腦梗死患者治療中占據(jù)著重要地位。為了探討武漢地區(qū)改善腦血管循環(huán)藥物的臨床應(yīng)用特點(diǎn)及趨勢(shì)，筆者對(duì)武漢市31家入網(wǎng)（長(zhǎng)江流域醫(yī)院用藥信息網(wǎng)）醫(yī)院2014 – 2016年改善腦血管循環(huán)藥物的應(yīng)用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1 資料和方法

本資料來(lái)源于上海地區(qū)長(zhǎng)江流域醫(yī)院藥用信息網(wǎng)提供的武漢市31家入網(wǎng)的醫(yī)院改善腦血管循環(huán)藥物的品種、用藥數(shù)量和銷(xiāo)售金額等。這31家醫(yī)院包括三級(jí)醫(yī)院21家，二級(jí)醫(yī)院9家，一級(jí)醫(yī)院1家。

運(yùn)用Excel 2010軟件，對(duì)武漢地區(qū)31家醫(yī)院2014 –2016年改善腦血管循環(huán)藥物的使用數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，以藥物的銷(xiāo)售金額、限定日劑量（DDD）、用藥頻度（DDDs）和日均費(fèi)用（DDC）等作為分析指標(biāo)。DDD是為了達(dá)到主要治療目的而用于成人的平均日劑量，各種藥物的DDD值參照世界衛(wèi)生組織（WHO）“藥物統(tǒng)計(jì)方法合作中心”提供的數(shù)據(jù)及根據(jù)《中國(guó)藥典》（2015版）[3]、《新編藥物學(xué)》（17版）[4]和藥品說(shuō)明書(shū)綜合確定。DDDs =藥品總消耗量/該藥品DDD值，同一藥物不同劑型因DDD值不同，需分別計(jì)算DDDs后加和即為該藥的總DDDs。該值可反映不同年度的用藥動(dòng)態(tài)和用藥結(jié)構(gòu)，DDDs越大說(shuō)明藥物的使用頻度越高，即臨床對(duì)該藥的選擇傾向性越大。DDC=某藥銷(xiāo)售總金額/該藥的DDDs，代表了藥物的總體價(jià)格水平，表示患者使用該藥物的平均日費(fèi)用，其值越大，表明該藥物價(jià)格越高。排序比（B/A）=銷(xiāo)售金額排序/DDDs排序，該比值可以反映銷(xiāo)售金額與DDDs的同步性。B/A越接近1，表明同步性越好；B/A ＜ 1時(shí)，表明價(jià)格相對(duì)較高而使用頻度小，B/A ＞ 1，表明價(jià)格較低而使用頻率相對(duì)較高。

2 結(jié)果和分析

2.1 改善腦血管循環(huán)藥物銷(xiāo)售金額統(tǒng)計(jì)

2014–2016年武漢地區(qū)31家入網(wǎng)醫(yī)院改善腦血管循環(huán)藥物的銷(xiāo)售金額、構(gòu)成比和排序如表1所示。2014 – 2016年改善腦血管循環(huán)藥物銷(xiāo)售總金額呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，2016年銷(xiāo)售總金額高達(dá)3.37億元。2014 –2016年武漢地區(qū)應(yīng)用的改善腦血管循環(huán)藥物共計(jì)22個(gè)品種，且三年中藥品品種基本保持恒定。小牛血清去蛋白和長(zhǎng)春西汀這兩個(gè)品種在三年中穩(wěn)居前兩位，二者銷(xiāo)售金額構(gòu)成比已接近50%。曲克蘆丁腦蛋白水解物銷(xiāo)售金額由2014年的第7位上升至2015 – 2016年的第3位，芹菜甲素由2014年的第8位上升至2016年的第4位，二者的銷(xiāo)售金額與2014年相比，均成倍增長(zhǎng)。排名第11 ～ 22位的12個(gè)品種的銷(xiāo)售金額排序基本保持穩(wěn)定，但總的構(gòu)成比僅占5%。

表1 改善腦血管循環(huán)藥物的銷(xiāo)售金額、構(gòu)成比和排序Tab 1 Consumption sum, constituent ratio and order of drugs for improving cerebrovascular circulation

2.2 改善腦血管循環(huán)藥物各年度的DDDs、DDC和排序比統(tǒng)計(jì)

2014–2016年22種改善腦血管循環(huán)藥物的DDDs、排序、DDC和排序比詳見(jiàn)表2。2014 – 2016年DDDs穩(wěn)居前4位的品種是銀杏葉制劑、妥拉唑林、尼麥角林和小牛血清去蛋白，其中銀杏葉制劑DDDs在2014–2015年位列第一，2016年位列第二，妥拉唑林上升至第一位。胞磷膽堿和芹菜甲素在臨床的接受程度日益明顯，DDDs呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。從DDC值來(lái)看，2014 – 2016年銀杏葉制劑、妥拉唑林、尼麥角林和胞磷膽堿的DDC值較低，排序比＞1，提示這幾種藥物價(jià)格較低，可相對(duì)減低患者住院費(fèi)用，也是臨床選擇傾向性大的原因之一。2014 – 2016年排序比接近1的品種有尼莫地平、二氫麥角堿、長(zhǎng)春胺、桂利嗪和二維三七桂利嗪，表明其銷(xiāo)售金額與用藥頻度同步性較好。尤瑞克林、曲克蘆丁腦蛋白水解物、法舒地爾、桂哌齊特在三年中的DDC值穩(wěn)居前四位，排序比＜ 1，提示這幾種藥物價(jià)格較高。2014 – 2016年曲克蘆丁腦蛋白水解物的DDDs雖逐年有所上升，但其排名仍在15名左右，可能與其DDC值較高有關(guān)，在選用該藥的同時(shí)要考慮患者的經(jīng)濟(jì)承受能力。

表2 改善腦血管循環(huán)藥物的DDDs、DDC和B/ATab 2 DDDs, DDC and B/A of drugs for improving cerebrovascular circulation

3 討論

根據(jù)2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)頒布的《中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2014》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“指南”）[2]，對(duì)于急性腦梗死的特異性治療，其中就包括改善循環(huán)治療，及時(shí)搶救缺血半暗帶，增加缺血區(qū)腦血流，而這一措施對(duì)于急性腦梗死患者的治療也至關(guān)重要。根據(jù)武漢市31家入網(wǎng)醫(yī)院提供的數(shù)據(jù)來(lái)看，依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)[5]，改善腦血管循環(huán)藥物按照其作用機(jī)制可分為以下幾類(lèi)：1）鈣離子通道阻滯劑，代表藥物有長(zhǎng)春西汀、桂哌齊特、法舒地爾、氟桂利嗪、長(zhǎng)春胺、尼莫地平、桂利嗪、二維三七桂利嗪；2）α受體拮抗劑，代表藥物有妥拉唑林、酚妥拉明、尼麥角林、二氫麥角堿；3）激肽B1受體激動(dòng)劑：尤瑞克林、胰激肽原酶；4）其他類(lèi)別（作用靶點(diǎn)不明確），包含芹菜甲素、小牛血清去蛋白注射液、銀杏葉制劑、銀杏達(dá)莫、曲克蘆丁腦蛋白水解物、天麻蜜環(huán)菌粉、血活素。

首先從改善腦血管循環(huán)藥物臨床使用的整體趨勢(shì)來(lái)看，其銷(xiāo)售額逐年遞增，一方面表明臨床醫(yī)生越來(lái)越認(rèn)可改善腦血管循環(huán)藥物在增加急性腦梗死患者缺血區(qū)腦血流量中所發(fā)揮的作用，另一方面表明隨著生活水平的逐步提升，吸煙、飲酒、高血壓、高血脂和高血糖這些卒中危險(xiǎn)因素的發(fā)生比例增加[6]，可能導(dǎo)致急性腦梗死的發(fā)生率有所提高，從而增加了改善腦血管循環(huán)藥物的應(yīng)用。

從銷(xiāo)售金額來(lái)看，小牛血清去蛋白和長(zhǎng)春西汀這兩個(gè)品種在2014 – 2016年的銷(xiāo)售額穩(wěn)居前2位，二者銷(xiāo)售金額構(gòu)成比已接近50%。而小牛血清去蛋白的DDDs在三年中也穩(wěn)居前四位。一項(xiàng)Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了小牛血清去蛋白注射液治療腦梗死的療效與安全性，結(jié)果表明加用小牛血清去蛋白注射液治療的腦梗死患者療效較好，且安全性高，但仍需進(jìn)一步的驗(yàn)證[7]。長(zhǎng)春西汀的銷(xiāo)售金額在三年中穩(wěn)居第二位，僅次于小牛血清去蛋白，DDDs位列前6位。一項(xiàng)多中心RCT試驗(yàn)表明長(zhǎng)春西汀可顯著改善腦卒中患者的血流量、認(rèn)知和神經(jīng)功能[8]，這也與臨床醫(yī)生的選擇相一致。鈣離子拮抗劑除長(zhǎng)春西汀外，桂哌齊特和法舒地爾在臨床也有所應(yīng)用，DDDs排名較為落后，一方面因其DDC值較高，2014 – 2016年位居第3和第4位，另一方面，根據(jù)CFDA發(fā)布的通知，桂哌齊特對(duì)國(guó)內(nèi)患者的有效性和安全性尚待評(píng)價(jià)[9]，可能限制了其臨床應(yīng)用。法舒地爾近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)腦血管痙攣有較好的療效[10]，因此可能在改善腦血管循環(huán)中的應(yīng)用比例就有所下降。

從DDDs來(lái)看，三年位居前3位的品種是銀杏葉制劑、妥拉唑林和尼麥角林，其中銀杏葉制劑DDDs在2014 – 2015年位列第一，在2016年位列第二，妥拉唑林上升至第一。妥拉唑林和尼麥角林均屬于α受體阻滯劑，具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管的能力，從DDC來(lái)看，2014 – 2016年妥拉唑林和尼麥角林的DDC值均較低，排序比＞ 1，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，是醫(yī)生和患者較好的選擇。銀杏葉制劑屬于中成藥，該藥具有良好的擴(kuò)張腦血管的作用，在臨床應(yīng)用廣泛。由于中成藥成分較為復(fù)雜，也容易產(chǎn)生不良反應(yīng)和藥物相互作用[11]。有研究表明銀杏葉制劑會(huì)引起患者出血，尤其在與抗凝藥物聯(lián)用時(shí)，出血的不良反應(yīng)發(fā)生率較高[12]。因此臨床在大量應(yīng)用銀杏葉制劑的同時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，嚴(yán)格把握其臨床適應(yīng)證，避免與抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用，以減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。胞磷膽堿和芹菜甲素的DDDs也呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，其中在2016年的漲幅最大，可能與新的《指南》的推薦有一定關(guān)系，表明目前臨床對(duì)急性腦梗死的診治更加規(guī)范化，另一方面，芹菜甲素是我國(guó)腦血管病治療領(lǐng)域第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家一類(lèi)新藥，除具有改善腦血管循環(huán)之外，還有保護(hù)線粒體的功能，同時(shí)臨床研究表明其治療進(jìn)展性卒中安全有效[13]。二氫麥角堿、長(zhǎng)春胺、桂利嗪和二維三七桂利嗪的銷(xiāo)售金額和DDDs均位于末位，原因可能是二氫麥角堿在神經(jīng)系統(tǒng)中的療效不確切，其風(fēng)險(xiǎn)大于獲益[14]。長(zhǎng)春胺、桂利嗪和二維三七桂利嗪在缺血性腦血管疾病的臨床應(yīng)用的循證依據(jù)略顯不足，有待隨機(jī)、大樣本、多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討其臨床療效，因此限制了其臨床應(yīng)用。

總之，改善循環(huán)治療對(duì)于缺血性卒中的患者尤為關(guān)鍵，尤其在發(fā)病早期，選擇合適的擴(kuò)張腦血管藥物，改善腦部血液循環(huán)障礙和腦組織缺血缺氧，對(duì)于患者的預(yù)后起到重要作用。目前臨床上改善腦血管循環(huán)的藥物品種較多，為腦血管病患者的治療提供多種選擇。臨床醫(yī)生在選藥時(shí)應(yīng)從多方面考慮，結(jié)合患者病情、既往用藥史、不良反應(yīng)和藥物相互作用，并結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)狀態(tài)，合理選擇最佳藥物。

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