陳海燕

急性缺血性腦卒中患者發(fā)病后24h內(nèi)是否應(yīng)該給予積極的降壓措施，一直是困擾神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生的難題。對(duì)于缺血性腦卒中的急性期患者，過度降壓理論上可能導(dǎo)致腦組織中央梗死區(qū)周圍的缺血半暗帶灌注不足，最終導(dǎo)致腦梗死面積的擴(kuò)大，但另一方面，大量研究提示缺血性腦卒中急性期血壓波動(dòng)和持續(xù)升高與患者的不良預(yù)后相關(guān)，將會(huì)明顯增加腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1～3]。同時(shí)對(duì)于接受靜脈溶栓的缺血性腦卒中患者，高血壓也是其發(fā)生癥狀性出血性轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4,5]。目前已有臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性期的積極降壓并不改善腦卒中患者的預(yù)后，但是也不增加風(fēng)險(xiǎn)和不良事件發(fā)生率，有力證明了急性期積極控制血壓的安全性[6,7]。個(gè)性化管理缺血性腦卒中患者的急性期血壓尤為重要，對(duì)于不同缺血性腦卒中的類型，比如大面積腦梗死、分水嶺腦梗死和合并小動(dòng)脈硬化閉塞導(dǎo)致的腦梗死，臨床醫(yī)生應(yīng)該差異性地考慮具體的降壓策略，在不影響缺血性腦卒中患者腦灌注壓的同時(shí)盡可能降低血壓。經(jīng)顱多普勒超聲成像技術(shù)(transcranial doppler，TCD)，是一種無創(chuàng)簡(jiǎn)便實(shí)用的可以進(jìn)行腦血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估的診斷工具，可以通過測(cè)量血流速度和血管搏動(dòng)指數(shù)來評(píng)估腦血管的血流灌注情況，給臨床醫(yī)生提供缺血性腦卒中大腦血流動(dòng)力學(xué)改變的相關(guān)信息，指導(dǎo)臨床診療[8]。本文旨在研究TCD對(duì)缺血性腦卒中患者急性期的大腦中動(dòng)脈M1段進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，反應(yīng)腦灌注壓變化，個(gè)性化指導(dǎo)急性期血壓管理是否能夠有效改善患者的預(yù)后和減少6個(gè)月的再發(fā)腦卒中事件。

1 資料與方法

1.1 一般資料：納入2016年1月至2017年1月期間在我院神經(jīng)內(nèi)科明確診斷的缺血性腦卒中伴高血壓患者124例。男77例，女47例。其中23例患者最終接受rt_PA靜脈溶栓治療。在年齡、性別等基本信息匹配后隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，其中對(duì)照組61例，觀察組63例。患者基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。患者抵達(dá)醫(yī)院急診室后1h內(nèi)行急診CT檢查排除顱內(nèi)出血，12h內(nèi)完善頭顱磁共振成像(MRI)檢查明確最終診斷。所有患者均按照2014年中國(guó)急性缺血性腦卒中指南急性期診斷與治療部分所推薦的臨床診療原則進(jìn)行規(guī)范化處理。根據(jù)缺血性腦卒中TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行病因?qū)W分型。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)神經(jīng)功能缺損癥狀出現(xiàn)12h內(nèi)入院的合并高血壓[收縮壓(SBP)>180mmHg]的急性缺血性腦卒中患者；(2)神經(jīng)影像學(xué)(CT，血管造影磁共振血管成像或TCD)大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery，MCA)M1段和頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的急性缺血性卒中患者；(3)影像學(xué)證實(shí)的小動(dòng)脈硬化閉塞型急性缺血性腦卒中或腔隙性腦卒中患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀到抵達(dá)醫(yī)院超過12h，收縮壓>200mmHg，大面積腦梗死，1年內(nèi)的再發(fā)腦卒中患者，合并腦水腫、腦疝形成及顱內(nèi)壓增高，高血壓腦病，出血性腦卒中患者，心源性腦栓塞，合并嚴(yán)重心功能不全和心肌梗死既往病史的患者。

表1 兩組患者的臨床基線水平特征比較

1.2 方法：所有具有rt_PA靜脈溶栓指征患者及時(shí)行缺血梗死相關(guān)血管的再血管化治療。最終對(duì)照組11例接受靜脈溶栓治療，觀察組12例接受靜脈溶栓治療。所有患者入院后24h內(nèi)每小時(shí)記錄一次血壓，48h內(nèi)每?jī)尚r(shí)記錄一次血壓。所有納入該項(xiàng)研究的患者入院后3天內(nèi)停用既往降壓藥物。對(duì)照組嚴(yán)格遵照2014中國(guó)急性缺血性腦卒中臨床指南[9]，對(duì)于準(zhǔn)備接受溶栓的患者，口服尼卡地平，40mg/次，每日兩次，將血壓水平舒張壓(DBP)控制在100mmHg以下，SBP控制在180mmHg以下。不接受溶栓患者，血壓水平DBP維持在110mmHg以下，SBP維持在200mmHg以下。不進(jìn)行TCD對(duì)患者的MCA進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)。觀察組入院后2h內(nèi)進(jìn)行TCD檢查，評(píng)估MCA M1段血流動(dòng)力學(xué)改變情況，對(duì)所有SBP>160mmHg的患者給予尼卡地平靜脈持續(xù)滴注，初始給予5mg/h，1h后再次經(jīng)TCD評(píng)價(jià)MCA近端血流速度，若出現(xiàn)舒張末期血流速度較之初始評(píng)估下降>5%或收縮期峰值血流速度下降>10%，則停藥終止急性期降壓治療；若1h后TCD評(píng)估MCA近端段血流速度未出現(xiàn)明顯改變，每60min增加劑量2.5mg，每間隔60min進(jìn)行一次TCD評(píng)價(jià)MCA血流動(dòng)力學(xué)。直至TCD結(jié)果顯示MCA近端血流速度(舒張末期流速)出現(xiàn)下降但不超過5%時(shí)，停止靜脈輸注，口服40mg尼卡地平緩釋膠囊，2次/天，持續(xù)維持。兩組患者24h內(nèi)均需要執(zhí)行60min一次的血壓監(jiān)測(cè)和記錄，72h內(nèi)每?jī)尚r(shí)需要進(jìn)行一次血壓監(jiān)測(cè)和記錄。兩組用藥時(shí)間為入院五天內(nèi)使用標(biāo)準(zhǔn)藥物尼卡地平進(jìn)行控制性降壓治療，5天后根據(jù)既往病史和既往用藥情況調(diào)整口服降壓藥物。

1.3 隨訪和評(píng)估：所有患者預(yù)期隨訪時(shí)間7個(gè)月，實(shí)際平均隨訪時(shí)間6.4個(gè)月，患者每個(gè)月進(jìn)行一次門診隨訪。在入院后的第1、3、5、7天利用NIHSS量表進(jìn)行病情嚴(yán)重程度的評(píng)估，出院后門診隨訪期間第1、3、5個(gè)月利用mRS量表評(píng)估神經(jīng)功能恢復(fù)情況。隨訪期間的主要終點(diǎn)事件為腦卒中再發(fā)(包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中)，次要終點(diǎn)事件為患者的全因死亡。

2 結(jié)果

2.1 兩組靜脈溶栓和未靜脈溶栓治療患者血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果：24h內(nèi)觀察組靜脈溶栓治療的患者SBP和DBP平均水平明顯低于對(duì)照組靜脈溶栓治療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。未靜脈溶栓治療的患者，SBP和DBP平均水平觀察組也明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。72h的觀察組與對(duì)照組患者的平均血壓水平與24h內(nèi)的結(jié)果呈現(xiàn)相同的趨勢(shì)，無論患者是否靜脈溶栓治療，SBP和DBP平均水平觀察組均低于對(duì)照組，除靜脈溶栓治療的兩組間患者的72h內(nèi)的舒張壓平均水平以外，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同組別患者24h和72h內(nèi)平均血壓水平

注：與對(duì)照組比較*P<0.05，**P<0.01

2.2 兩組患者入院后第1、3、5、7天的NIHSS評(píng)分結(jié)果：NIHSS量表入院時(shí)的基線水平在觀察組和對(duì)照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。于入院后第1、3、5、7天再次進(jìn)行NIHSS量表評(píng)估，發(fā)現(xiàn)兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 患者入院時(shí)及入院后第1、3、5、7天的NIHSS量表評(píng)分結(jié)果

2.3 兩組患者腦卒中后第1、3、5個(gè)月mRS評(píng)分結(jié)果：評(píng)估結(jié)果：腦卒中事件1個(gè)月后兩組患者mRS評(píng)分量表差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。第3個(gè)月后，觀察組患者mRS量表評(píng)估結(jié)果明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，第5個(gè)月觀察組相較對(duì)照組，在康復(fù)期具有更好的神經(jīng)功能恢復(fù)和預(yù)后(P<0.05)。見表4。

表4 隨訪期間第1、3、5個(gè)月的mRS量表評(píng)分結(jié)果

注：與對(duì)照組比較*P<0.05

2.4 6個(gè)月隨訪期內(nèi)兩組患者在腦卒中再發(fā)事件和全因死亡等終點(diǎn)事件的生存分析結(jié)果：在6個(gè)月隨訪期內(nèi)，部分患者出現(xiàn)失訪和死亡，其中觀察組失訪5例，死亡13例，對(duì)照組失訪8例，死亡15例。生存分析K_M曲線及l(fā)og_Rank檢驗(yàn)提示觀察組6個(gè)月內(nèi)再發(fā)腦卒中的主要終點(diǎn)事件事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，但全因死亡次要終點(diǎn)事件兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

缺血性腦卒中患者急性期往往伴有血壓增高，是否應(yīng)該給予這些血壓增高的患者積極的早期降壓治療目前存在爭(zhēng)議。合并高血壓的急性缺血性腦卒中患者，血壓增高部分由于機(jī)體維持腦灌注壓的代償性反應(yīng)，在靜脈溶栓治療后往往伴隨血壓的自發(fā)性下降。因此，早期積極的降壓措施被認(rèn)為可能導(dǎo)致腦灌注壓下降，從而加重患者的腦梗死面積和神經(jīng)缺損癥狀[1,2]。但是最近一些臨床研究已經(jīng)證實(shí)了缺血性腦卒中急性期的血壓增高與不良預(yù)后和明確相關(guān)[10～13]。其中IST研究發(fā)現(xiàn)急性期血壓增高將導(dǎo)致患者早期腦卒中復(fù)發(fā)率顯著上升，血壓每升高10mmHg，早期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加17.9%[12]。同時(shí)，對(duì)于接受靜脈溶栓的缺血性腦卒中患者急性期血壓升高將顯著增加癥狀性顱內(nèi)出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，增加3個(gè)月內(nèi)的病死率和殘疾率[11]。對(duì)于沒有靜脈溶栓的缺血性腦卒中患者，接受替米沙坦治療不會(huì)導(dǎo)致不良事件發(fā)生率的增高，進(jìn)一步證實(shí)了急性期降壓治療的安全性，雖然替米沙坦組與安慰劑組在30d內(nèi)的病死率和致殘率沒有顯著性差異[14]。

綜上所述，目前是否應(yīng)該在缺血性腦卒中急性期給予患者更加積極的降壓治療仍然是一個(gè)懸而未決的臨床問題。一篇薈萃分析顯示目前的降壓藥物雖然可以起到降低血壓的效果，但對(duì)大腦血流動(dòng)力學(xué)特征并沒有顯著的影響，不會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)血管血液流速的降低[15]。由此可見，早期積極降壓治療可能導(dǎo)致腦灌注壓水平下降的理論可能受到了一定程度的質(zhì)疑。如何在保證腦灌注壓水平不降低的同時(shí)降低血壓，能否改善急缺血性腦卒中患者的預(yù)后，就是一個(gè)值得關(guān)注的問題。

本研究基于以上依據(jù)，利用TCD對(duì)MCA M1段和頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端進(jìn)行血液流速的動(dòng)態(tài)評(píng)估和監(jiān)測(cè)，在不降低其血流速度的情況下，盡可能降低血壓，發(fā)現(xiàn)在TCD指導(dǎo)下給予早期降壓治療的觀察組雖然在早期(入院后7天)的NIHSS評(píng)分結(jié)果沒有得到改善，但在第3個(gè)月后的mRS量表評(píng)分中，觀察組患者的神經(jīng)功能缺損癥狀明顯得到改善。隨訪至第6個(gè)月內(nèi)腦卒中再發(fā)事件相較于對(duì)照組明顯減少，但沒有減少6個(gè)月內(nèi)的全因死亡。提示在不影響監(jiān)測(cè)腦灌注水平的前提下，對(duì)急性期血壓升高的缺血性腦卒中患者給予積極的降壓治療，將顯著減低初次腦卒中事件后腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以及改善康復(fù)期3個(gè)月后的神經(jīng)功能和預(yù)后。本研究使用的藥物尼卡地平其降壓作用相對(duì)平緩，不會(huì)引起血壓的急劇下降，降壓效果可控性強(qiáng)，理論上對(duì)于腦血管血流動(dòng)力學(xué)具有更小的影響，不會(huì)導(dǎo)致血壓下降所導(dǎo)致的腦灌注水平的減低。

本研究的觀察組和對(duì)照組患者同時(shí)包括了接受和不接受溶栓的患者，以及根據(jù)TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不同病因分型的患者，由于病例數(shù)的原因，沒有對(duì)這些不同亞組的患者進(jìn)行更加深入的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。未來的研究應(yīng)該通過擴(kuò)大樣本量，根據(jù)不同病因分型，不同梗死部位，不同年齡，是否接受靜脈溶栓治療等因素，進(jìn)行多因素回歸分析和亞組分析，以便指導(dǎo)臨床上對(duì)于缺血性腦卒中患者急性期血壓的精準(zhǔn)化個(gè)體化管理。

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