董 徽，蔣雄京

難治性高血壓會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心腦血管事件，并且缺乏行之有效的治療方法，是臨床治療高血壓的棘手問(wèn)題。Symplicity HTN_1[1]和Symplicity HTN_2[2]兩項(xiàng)研究開(kāi)啟了腎交感神經(jīng)消融術(shù)(renal denervation，RDN)治療難治性高血壓的序幕，但隨后的隨機(jī)對(duì)照研究Symplicity HTN_3[3]卻不如人意，降壓效果并未達(dá)到顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此后，國(guó)內(nèi)外開(kāi)始暫停RDN臨床試驗(yàn)，很多廠商放棄了RDN治療儀器的研發(fā)。然而，RDN的相關(guān)研究卻未止步。2017年8月28日歐洲心臟病協(xié)會(huì)年會(huì)公布了期待已久的Spyral HTN OFF_MED研究的結(jié)果，為RDN在降低血壓方面的有效性提供了確切的臨床證據(jù)[4]。

Spyral HTN_OFF MED研究是一項(xiàng)多中心(美國(guó)、歐洲、日本、澳大利亞)、隨機(jī)、假手術(shù)對(duì)照、單盲的臨床試驗(yàn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)未服用降壓藥物或停用降壓藥物治療的患者；(2)診室收縮壓滿足≥150mmHg且<180mmHg；(3)診室舒張壓≥90mmHg；(4)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(24h ABPM)的平均收縮壓滿足≥140mmHg且<170mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)不合適(允許有副腎動(dòng)脈)；(2)腎小球?yàn)V過(guò)率<45ml/(min·1.73m2)；(3)1型糖尿病或糖化血紅蛋白>8.0%的2型糖尿病；(4)繼發(fā)性高血壓。入選患者隨機(jī)分為RDN組和假手術(shù)對(duì)照組。研究旨在比較兩組之間主要終點(diǎn)及3個(gè)月時(shí)24小時(shí)血壓變化。同時(shí)，監(jiān)測(cè)血液或尿液標(biāo)本以確?；颊呶捶媒祲核幬?。2015年在進(jìn)行該研究設(shè)計(jì)時(shí)，預(yù)設(shè)要入組50對(duì)[5]，1年半時(shí)間入組80例患者(RDN組38例，假手術(shù)組42例，兩組間可比性好)。術(shù)后3個(gè)月時(shí)，RDN組的24h動(dòng)態(tài)血壓與假手術(shù)組相比，平均收縮壓和舒張壓分別下降5mmHg和4.4mmHg，剛好達(dá)到預(yù)設(shè)的目標(biāo)值(24h平均收縮壓下降≥5mmHg)，見(jiàn)圖1。

圖1 SPYRAL_HTN_OFF研究3個(gè)月時(shí)RDN組和假手術(shù)組診室血壓和24hABPM的變化

RDN的適應(yīng)證是該研究關(guān)注的焦點(diǎn)之一。結(jié)果提示，第一，RDN術(shù)可能并不適用于所有高血壓患者。通過(guò)對(duì)受試者血壓變化趨勢(shì)分析發(fā)現(xiàn)，RDN組38例受試者有10例血壓并無(wú)應(yīng)答，提示RDN治療并非在所有高血壓患者中均有效。第二，該研究可能選擇了適合進(jìn)行RDN治療的人群。在美敦力Symplicity系列研究中有較高比例的患者血壓對(duì)RDN無(wú)應(yīng)答，而Spyral HTN OFF_MED研究中則有近四分之三的受試者血壓下降，提示該研究的入選指征正在向適合行RDN的患者群體靠近。眾所周知，RDN治療高血壓的前提條件是高血壓與腎交感神經(jīng)興奮有關(guān)。由于目前還沒(méi)有好的方法評(píng)估患者腎交感神經(jīng)的興奮性，這就使得適合行RDN治療的患者難以被準(zhǔn)確識(shí)別，在實(shí)際臨床工作中只能選擇交感神經(jīng)整體較為興奮的患者[6]。評(píng)價(jià)整體交感神經(jīng)的興奮性，主要有幾個(gè)可操作的標(biāo)準(zhǔn)。首先是年齡應(yīng)相對(duì)較小，Spyral HTN OFF_MED研究中RDN組受試者平均年齡為56歲，相比于之前的研究明顯降低。其次是基礎(chǔ)心率應(yīng)較快，該研究通過(guò)動(dòng)態(tài)心電圖評(píng)估顯示，整體受試者的平均心率超過(guò)70次/分，RDN組的平均心率為72次/分，數(shù)值較以前的研究高。第三，該研究重視入選舒張壓高的患者。因?yàn)閱渭兪湛s期高血壓往往意味著血管重構(gòu)更嚴(yán)重，與收縮壓及舒張壓均高的受試者相比，單純收縮壓升高的患者在RDN術(shù)后血壓下降往往不明顯。因此，Spyral HTN OFF_MED研究的入選標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，受試者的診室舒張壓應(yīng)≥90mmHg。因此，筆者認(rèn)為適宜RDN治療的高血壓人群應(yīng)具備高交感興奮性的一般特征，即(1)中青年且高血壓持續(xù)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；(2)舒張壓≥90mmHg；(3)基礎(chǔ)靜息心率≥70次/分[7]。

另一個(gè)需要關(guān)注的問(wèn)題是消融器械。Spyral HTN OFF_MED研究中使用的消融導(dǎo)管為美敦力多極射頻消融導(dǎo)管。該導(dǎo)管上有4個(gè)電極以90度的間隔均勻分布在螺旋型電極環(huán)的4個(gè)象限中，釋放于腎動(dòng)脈后自動(dòng)恢復(fù)為螺旋形[4]。由于其直徑較腎動(dòng)脈大，徑向支撐力使電極貼壁良好、固定可靠、能量傳輸穩(wěn)定、并能抵抗腎動(dòng)脈痙攣，可克服之前Symplicity系列研究所使用的單極消融導(dǎo)管受呼吸影響大、貼壁旋轉(zhuǎn)困難、四象限消融不充分等缺點(diǎn)。在消融部位方面，該研究在腎動(dòng)脈主干和分支都進(jìn)行了消融，平均每側(cè)腎臟為22個(gè)點(diǎn)，分支平均13個(gè)點(diǎn)。提出分支消融是基于腎交感神經(jīng)和腎動(dòng)脈的解剖特征，腎交感神經(jīng)呈藤繞式分布在腎動(dòng)脈的外膜，隨著腎動(dòng)脈直徑逐漸變細(xì)，神經(jīng)纖維離血管內(nèi)膜就越近，進(jìn)行分支消融有可能用更低的能量即可損壞更多的神經(jīng)纖維，使消融效果更好[8]。該研究采用了主干加分支的消融方式，總能量(22×6×60=7920W·s)較以前單極導(dǎo)管傳遞的能量(6×8×120=5760W·s)增加了約37.5%，這樣做的目的就是希望通過(guò)傳遞更多的能量到腎交感神經(jīng)，破壞更多的神經(jīng)纖維。但增加消融點(diǎn)數(shù)和能量總和是否對(duì)腎動(dòng)脈的解剖和組織學(xué)產(chǎn)生中遠(yuǎn)期影響，仍需要時(shí)間進(jìn)一步隨訪觀察來(lái)證實(shí)。

總之，雖然Spyral HTN OFF_MED研究結(jié)果表明，RDN治療后血壓降幅具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于該研究樣本量有限，隨訪時(shí)間較短，也很難進(jìn)行亞組分析以及回歸分析，因此仍不能太樂(lè)觀。未來(lái)需要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，從而獲得更加真實(shí)可靠的結(jié)果。目前我國(guó)正在進(jìn)行一項(xiàng)研究使用Iberis多電極腎動(dòng)脈射頻消融導(dǎo)管系統(tǒng)用于治療原發(fā)性高血壓，通過(guò)前瞻性、多中心、盲法、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Iberis_HTN，ClinicalTrials.gov number,NCT02295683)[9]研究其安全性、有效性，該研究擬入組204例，固定降壓藥，在RDN后3個(gè)月和6個(gè)月評(píng)價(jià)結(jié)果，有望進(jìn)一步驗(yàn)證Spyral HTN OFF_MED研究的結(jié)論。

[1]Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter_based renal sympathetic denervation for resistant hypertension： a multicentre safety and proof_of_principle cohort study[J]. Lancet,2009,373(9671):1275-1281.

[2]Esler MD, Krum H, Sobotka PA, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment_resistant hypertension (The Symplicity HTN_2 Trial): a randomized controlled trial[J]． Lancet,2010,376(9756):1903-1909.

[3]Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW,et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension[J]. N Engl J Med,2014,370(15):1393-401.

[4]Townsend RR, Mahfoud F, Kandzari DE, et al. Catheter_based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN_OFF MED): a randomised, sham_controlled, proof_of_concept trial[J]. Lancet,2017,390(10108):2160-2170.

[5]Kandzari DE, Kario K, MahfoudF, et al. The SPYRAL HTN Global Clinical Trial Program: Rationale and design for studies of renal denervation in the absence (SPYRAL HTN OFF_MED) and presence (SPYRAL HTN ON_MED) of antihypertensive medications[J]. Am Heart J,2016,171(1):82-91.

[6]董徽,蔣雄京.去腎臟神經(jīng)仍是治療頑固性高血壓有希望的方法[J].中華高血壓雜志,2014,22(11):1018-1020.

[7]蔣雄京，熊洪亮.去腎交感神經(jīng)治療高血壓的再思考與阜外經(jīng)驗(yàn)[J].心腦血管病防治,2016,16(5):329-332.

[8]Fengler K, Ewen S, H?llriegel R, et al. Blood pressure response to main renal artery and combined main renal artery plus branch renal denervation in patients with resistant hypertension[J]. J Am Heart Assoc,2017,6(8):e006196.

[9]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02295683?cond=Iberis_HTN&rank=1.