唐禹馨，鮑錚錚，丁海燕

子癇前期是妊娠期主要嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致30%～40%胎兒出現(xiàn)生長受限，不利于母嬰結(jié)局改善[1]。已有研究顯示，子癇前期孕婦血液處于高凝狀態(tài)，血栓形成風(fēng)險較高，導(dǎo)致胎盤血流灌注量明顯下降，無法滿足胎兒需求，進(jìn)而引起生長發(fā)育受限[2]。相關(guān)臨床研究證實[3-4]，低分子肝素能夠有效降低機(jī)體血液黏稠度，可在一定程度上增加孕婦胎盤血流灌注量和胎兒體質(zhì)量，有助于加快胎兒生長發(fā)育速度；但通過提高用藥劑量能否增加孕婦臨床受益尚無明確定論。本文旨在探討肝素劑量差異對重度子癇前期合并胎兒生長受限孕婦分娩預(yù)后及臍血流動力學(xué)指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集浙江省舟山市婦幼保健院2015年3月至2017年7月收治的重度子癇前期合并胎兒生長受限孕婦共110例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各55例。對照組平均年齡（28.36±3.71）歲，平均孕周（34.20±2.29）周，平均孕次（2.08±0.82）次，平均產(chǎn)次（1.23±0.36）次；觀 察 組 平 均 年 齡（28.71±3.78）歲，平均孕周（34.02±2.26）周，平均孕次（2.21±0.87）次，平均產(chǎn)次（1.17±0.33）次。兩組孕婦一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《婦產(chǎn)科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡18～40歲；單胎頭位；方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且孕婦及家屬知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除近8周應(yīng)用研究相關(guān)藥物、其他妊娠期合并癥、先天畸形、凝血功能障礙、嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、心腦肝腎功能障礙、精神系統(tǒng)疾病、過敏體質(zhì)和臨床資料不全者。

1.2 治療方法 全部孕婦入院后均給予常規(guī)對癥干預(yù)，包括絕對靜臥、營養(yǎng)支持、持續(xù)吸氧、降壓解痙及促胎肺成熟等；同時靜脈滴注硫酸鎂（杭州民生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H33021961，規(guī)格 10 ml∶2.5 g），初次劑量 5 g，加入 5%葡萄糖溶液100 ml后用藥30 min，維持劑量為硫酸鎂5 g加入5%葡萄糖溶液500 ml中，給藥速度為2 g/h。對照組孕婦加用低分子肝素（25U·kg－1·d－1）輔助治療，觀察組孕婦則加用低分子肝素（50 U·kg－1·d－1）；低分子肝素生產(chǎn)廠家為意大利ALFA WASSERMANN S.p.A.，國藥準(zhǔn)字H20090247，規(guī)格0.4 ml∶4250IUaXa；兩組用藥時間均為7d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）采用四維彩超對頭圍、腹圍、雙頂徑、股骨長、臍動脈血流阻抗峰速比值（S/D），阻力指數(shù)（RI）及搏動指數(shù)（PI）進(jìn)行檢測，檢測儀器采用美國GE公司生產(chǎn)Logiq7型彩色多普勒超聲診斷儀；（2）采用瑞士Roche公司生產(chǎn)Cobas C312型全自動生化分析儀對24h尿蛋白定量水平進(jìn)行檢測；（3）采用免疫比濁法對抗凝血酶III（AT-III）水平進(jìn)行檢測，試劑盒由北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供；（4）妊娠預(yù)后指標(biāo)包括新生兒體質(zhì)量、圍產(chǎn)期出血量及終止妊娠孕周。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；其中計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用 檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組治療前后胎兒生長發(fā)育指標(biāo)水平比較 mm/周

表3 兩組治療前后24 h尿蛋白定量和AT-III水平比較

表4 兩組分娩預(yù)后指標(biāo)水平比較

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后生長發(fā)育指標(biāo)水平比較 兩組治療前胎兒生長發(fā)育指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（≤1.03，均＞0.05）；觀察組治療后生長發(fā)育指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對照組、治療前（t≥3.11，均P＜0.05），見表 1。

2.2 兩組治療前后臍血流指標(biāo)水平比較 兩組治療前臍血流指標(biāo)水差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t≤0.78，均P＞0.05）；觀察組治療后臍血流指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對照組、治療前（t≥2.80，均 P ＜ 0.05）；見表2。

2.3 兩組治療前后24 h尿蛋白定量和AT-III水平比較 兩組治療前24 h尿蛋白量和AT-III水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（≤1.14，均＞0.05）；觀察組治療后24h尿蛋白定量和AT-III水平均顯著優(yōu)于對照組、治療前（t≥3.36，均 P＜0.05）。見表 3。

2.4 兩組分娩預(yù)后指標(biāo)水平比較 兩組新生兒體質(zhì)量、分娩出血量及妊娠終止孕周比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t≤0.91，均 P ＞ 0.05）；見表 4。

3 討論

國外學(xué)者報道顯示，子癇前期產(chǎn)婦因受精卵著床較淺、血管處于持續(xù)痙攣狀態(tài)及外周血管阻力增加，極易因胎盤血供不足導(dǎo)致胎兒缺血缺氧；同時該狀態(tài)還可刺激炎癥細(xì)胞和毒素釋放入血，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)一步影響胎兒正常生長發(fā)育，如未及時控制還可導(dǎo)致多器官功能障礙發(fā)生[6]。大量基礎(chǔ)及臨床研究表明[7]，重度子癇前期特別是合并胎兒生長受限產(chǎn)婦機(jī)體高凝狀態(tài)是導(dǎo)致病情進(jìn)展主要危險因素之一；隨著病情進(jìn)展產(chǎn)婦血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，通透性和膠體滲透壓明顯改變，造成血液處于高度濃縮狀態(tài)，血容量持續(xù)下降；而血管內(nèi)皮損傷還能夠提高血小板活性，增加微血栓形成風(fēng)險，最終形成惡性循環(huán)[8]。而凝血酶抑制劑AT-III能夠干擾精氨酸-絲氨酸肽鍵結(jié)合，降低凝血因子滅活效應(yīng)[9]，其水平與血液黏稠度呈明顯負(fù)相關(guān)；而重度子癇前期產(chǎn)婦因血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)損傷，故血清AT-III往往處于低水平[10]。

以往硫酸鎂被廣泛用于子癇前期產(chǎn)婦的臨床治療，具有一定緩解血管痙攣水平和控制病情進(jìn)展作用；但因?qū)τ诟纳品置漕A(yù)后的價值局限，無法滿足臨床需要[11]。低分子肝素是一類由普通肝素裂解所形成的抗凝藥物。國外相關(guān)臨床研究證實，低分子肝素可通過拮抗細(xì)胞增殖信號傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)相關(guān)激酶活性，有效降低模型動物尿蛋白量，提高腎臟功能[12]。但常規(guī)劑量低分子肝素對于重度子癇前期產(chǎn)婦胎兒生長發(fā)育受限改善效果存在明顯個體差異，而高劑量低分子肝素應(yīng)用后母嬰臨床受益情況尚存在一定爭議[13]。

本文結(jié)果顯示增加低分子肝素劑量能夠加快重度子癇前期產(chǎn)婦胎兒生長發(fā)育進(jìn)程，保證胎盤充足血流灌注量，改善腎臟功能及降低血液黏稠度。同時兩組新生兒體質(zhì)量、分娩出血量及妊娠終止孕周差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），則證實重度子癇前期產(chǎn)婦采用高劑量低分子肝素輔助治療并未對妊娠預(yù)后產(chǎn)生不利影響，安全性符合臨床需要。

綜上所述，相較于常規(guī)劑量低分子肝素，高劑量低分子肝素輔助抗凝治療重度子癇前期合并胎兒生長受限產(chǎn)婦治療可有效加快生長發(fā)育進(jìn)程，改善臍血流動力學(xué)指標(biāo)水平，降低尿蛋白量，且未影響分娩結(jié)局。

參考文獻(xiàn)：

[1]Mol BW,Roberts CT,Thangaratinam S,et al.Pre-eclampsia[J].Lancet,2016,10022(387)：999-1011.

[2] Galambosi PJ,Kaaja RJ,Stefanovic V,et al.Safety of low-molecular-weight heparin during pregnancy：A retrospectivecontrolled cohort study[J]Eur JObstet Gyn Rb,2012,163(2)：154-159.

[3]Robinson CJ,Wagner CL,Hollis BW,et al.Association of maternal vitamin D and placenta growth factor with the diagnosis of early onset severe preeclampsia[J].American Journal of Perinatology,2013,30(3)：167-172.

[4]Li Y,Wu Y,Gong X,etal.Low molecular weightheparin decreasesthepermeability of glomerular endothelial cells when exposed to preeclampsia serum in vitro[J].Nephrology,2012,17(8)：754-759.

[5] 謝幸,茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版,2013：187-189.

[6]Rodger MA,Carrier M,Le GG,etal.Metaanalysis of low-molecular-weight heparin to prevent recurrent placenta-mediated pregnancy complications[J].Blood：The Journal of the American Society of Hem atology,2014,123(6)：822-828.

[7] Giannubilo SR,Landi B,Ciavattini A.Preeclampsia：whatcould happeninasubsequent pregnancy[J]?Obstet Gynecol Surv,2014,69(12)：747-762.

[8]Rodger MA,Hague WM,Kingdom J,et al.Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia(TIPPS)：a multinational open-label randomised trial[J].Lancet,2014,384(9955)：1673-1683.

[9]Guimicheva B,Czuprynska J,Arya R.The prevention of pregnancy-related venous thromboembolism[J].Br JHaematol,2015,168(2)：163-174.

[10]Joshi B,Aggarwal N,Singh A.Obstetrical catastrophe averted：successful outcome of anabdominal pregnancy[J].Am JEmergency Med,2014,32(10)：1293-1299.

[11]De Silva DA,Eghdami L,McKeever M,et al.A causal model of magnesium sulphate usein women hospitalized at＜29 weeks withsevereor non-severepreeclampsia[J].Preg Hypertens,2015,5(1)：19-20.

[12]Hu S,Song Q,Chen K,et al.Contrast-enhanced multiphasic CT and M R Iof primary hepatic pregnancy：acasereport and literature review[J].Abdom Imaging,2014,39(4)：731-735.

[13]Ma J,Zhou C,Duan Z,et al.Successful management of primary hepatic pregnancy with selective hepatic artery embolization and intra-arterial methotrexate infusion[J].Int J Gynaecol Obstet,2013,122(1)：78-79.