李會芳 馬慧娟

1.冀中能源邢臺礦業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院內(nèi)科；2.冀中能源邢臺礦業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院檢驗科，河北邢臺 054000

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床特征，患者病理基礎(chǔ)除滑膜炎、血管炎外，往往合并進(jìn)行性關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞[1]。因此，骨質(zhì)疏松是RA患者最常見的并發(fā)癥之一，且有報道指出，病程不足10個月的RA患者中，合并骨質(zhì)疏松比例高達(dá)50%以上[2]。然而，當(dāng)前臨床對于RA及骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制尚無明確闡釋，鑒于RA病理過程中劇烈的免疫炎癥反應(yīng)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，以白細(xì)胞介素-34（IL-34）為代表的細(xì)胞因子，可能參與了巨噬細(xì)胞分化與破骨細(xì)胞生成過程，進(jìn)而影響骨質(zhì)疏松的發(fā)生與發(fā)展[3]。為驗證這一假設(shè)，此次研究選取152例RA患者及90名健康體檢者進(jìn)行了對照分析，現(xiàn)予報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

參照2010年版美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)確診152例RA患者 納入患者組；同時選取90名健康體檢者，在征得其知情同意后納入對照組。兩組受試者均排除合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者以及長期服用免疫抑制劑、抗凝藥物或影響骨代謝藥物者?；颊呓M男109例，女43例，年齡22～75歲，平均（47.38±11.57）歲；對照組男61名，女29名，年齡24～74歲，平均（46.95±10.32）歲。兩組受試者年齡、性別比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。此次研究已征得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 檢測方法

使用Lunar DPX-IQ雙能X線骨密度檢測儀（美國GE公司），對兩組受試者骨密度進(jìn)行檢測，檢測部位包括腰椎L1～L4前后位以及股骨近端（股骨頸＋Ward三角＋大轉(zhuǎn)子），骨密度檢測結(jié)果與同性別峰值骨密度進(jìn)行比較，計算T值，根據(jù)T值判定骨量狀態(tài)[5-6]：骨量正常：T值≥-1.0；骨量減少：-1.0＜T值＜-2.5；骨質(zhì)疏松：T值≤-2.5（合并脆性骨折者，為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松）。

此外，抽取兩組受試者入組次日晨起空腹肘靜脈血5 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）對其血清IL-34水平進(jìn)行檢測[7]，試劑盒購自美國R&D公司。

1.3 分析方法

比較患者組、對照組骨密度檢測結(jié)果以及骨質(zhì)疏松發(fā)生率，并按照患者組骨密度檢測結(jié)果將其分為骨量正常組、骨量減少組、骨質(zhì)疏松組，對比其血清IL-34水平，計算IL-34與受試者骨密度以及患者組RA活動度積分的相關(guān)性。其中，RA活動度積分計算方法參照改良28關(guān)節(jié)疾病活動評分（DAS28）[8]：RA活動度積分=[0.56×sqrt（T28）＋0.28×sqrt（SW28）＋ 0.70×Ln（ESR）]×1.08 ＋ 0.16，其中，T28為肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等28個關(guān)節(jié)內(nèi)觸痛關(guān)節(jié)數(shù)，SW28為腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，sqrt為開平方根，Ln為取自然對數(shù)，ESR為血沉。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

對本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行分析，骨質(zhì)疏松發(fā)生率、性別等計數(shù)資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗，骨密度、血清IL-34水平、RA活動度積分等計量資料以（x±s）表示，并采用t檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者組骨密度低于對照組，其骨質(zhì)疏松發(fā)生率及血清IL-34水平高于后者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。隨著RA患者骨密度的下降，其血清IL-34水平、RA活動度積分逐漸上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 患者組與對照組骨密度、骨質(zhì)疏松發(fā)生率及血清IL-34水平比較（x±s）

表2 不同骨密度RA患者骨密度及血清IL-34水平比較（x±s）

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果IL-34與RA患者骨密度呈負(fù)相關(guān)（-0.608，P＜0.05），與RA活動度積分呈正相關(guān)（0.557，P ＜0.05）。

3 討論

作為一種以關(guān)節(jié)侵蝕破壞為特征的全身性自身免疫性疾病，RA的人群患病率約為0.4%～1.0%，若未得到及時有效的治療，患者在1～3年內(nèi)即可進(jìn)展至關(guān)節(jié)畸形甚至全身性骨丟失，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[9-10]。與此同時，由于RA的骨丟失與關(guān)節(jié)破壞特性，患者骨質(zhì)疏松風(fēng)險是正常人群的2倍以上，其股骨頸骨質(zhì)疏松發(fā)生率為14.7%，而腰椎骨質(zhì)疏松發(fā)生率高達(dá)16.8%[11]。本研究RA患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率高達(dá)51.32%，顯著高于健康體檢者的18.89%，印證了RA患者的高骨質(zhì)疏松風(fēng)險，與此同時，我國人群骨質(zhì)疏松患病率也值得重視。既往有學(xué)者認(rèn)為，隨著RA患者病程的延長、疾病活動性的增加與病情嚴(yán)重度的加劇，其骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險呈上升趨勢，通常認(rèn)為，炎癥反應(yīng)所致骨代謝異?？赡苁窃斐晒俏赵黾?、骨形成減少的主要原因[12-13]。

IL-34是21世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞因子，被認(rèn)為在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)等環(huán)節(jié)發(fā)揮著重要作用。有報道指出，RA患者血清及關(guān)節(jié)滑液中均可檢出大量IL-34，且血清IL-34濃度變化與白細(xì)胞總量、自身抗體及疾病急性期指標(biāo)有著密切關(guān)聯(lián)[14]；一項前瞻性對照分析研究結(jié)果亦顯示，正常生理條件下，表皮、脾臟、腦組織中IL-34表達(dá)量較低，而病理狀態(tài)下，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及IL-1β均可通過激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）、核因子κB（NF-κB）通路，上調(diào)IL-34表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成、誘導(dǎo)骨吸收活動[15]。此次研究就RA患者與健康體檢者血清IL-34水平進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示，RA患者不僅骨密度明顯低于健康體檢者，其血清IL-34水平亦顯著升高，且隨著患者骨丟失的加劇與病情的進(jìn)展，其血清IL-34水平進(jìn)一步上升。與此同時，相關(guān)性分析亦顯現(xiàn)出IL-34與RA患者骨密度、RA活動度積分的相關(guān)性，說明IL-34在RA及骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展中均扮演了重要角色，其機(jī)制是IL-34可促進(jìn)IL-6分泌，而IL-6激活NF-κB受體活化因子配體（RANKL）的作用，可介導(dǎo)滑膜巨噬細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，引發(fā)骨丟失[16]。IL-34可刺激成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）表達(dá)上調(diào)，而FLS細(xì)胞活化可進(jìn)一步誘導(dǎo)炎性因子分泌，促進(jìn)局部免疫細(xì)胞的活化與增殖，形成惡性循環(huán)，加強(qiáng)破骨細(xì)胞活化、誘導(dǎo)促發(fā)免疫反應(yīng)的強(qiáng)大正反饋環(huán)出現(xiàn)[17]。此外， IL-34水平變化對25-羥維生素D3濃度的影響，以及IL-34水平增加所致疼痛、活動減少，也可能對RA患者骨密度的下降存在一定影響[18]，關(guān)于其具體機(jī)制，有待進(jìn)一步探索。

綜上所述，RA患者血清IL-34水平較正常人群顯著升高，且其骨密度顯著下降，同時，IL-34與患者骨密度的負(fù)相關(guān)性及其與RA活動度積分的正相關(guān)性，意味著IL-34在RA及骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色。

[1] KLOP C, DE VRIES F, BIJLSMA J W J, et al. Predicting the 10-year risk of hip and major osteoporotic fracture in rheumatoid arthritis and in the general population： an independent validation and update of UK FRAX without bone mineral density[J]. Ann Rheum Dis, 2016, 75(12)： 2095-2100.

[2] MCCLU NG M R, GRAUER A, BOONEN S, et al.Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density[J]. N Engl J Med, 2014, 370(5)： 412-420.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2010, 14(4)：265-270.

[4] ROSSINI M, VIAPIANA O, ADAMI S, et al. In patients with rheumatoid arthritis, Dickkopf-1 serum levels are correlated with parathyroid hormone, bone erosions and bone mineral density[J]. Clin Exp Rheumatol, 2015, 33(1)： 77-83.

[5] CHEN J, LIU W, LIN Q, et al. Vitamin D def i ciency and low bone mineral density in native Chinese rheumatoid arthritis patients[J]. Int J Rheum Dis, 2014, 17(1)： 66-70.

[6] MORI Y, KUWAHARA Y, CHIBA S, et al. Bone mineral density of postmenopausal women with rheumatoid arthritis depends on disease duration regardless of treatment[J]. J Bone Miner Metab, 2017, 35(1)： 52-57.

[7] HAROON N N, SRIGANTHAN J, AL GHANIM N, et al.Effect of TNF-alpha inhibitor treatment on bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis： a systematic review and meta-analysis[C]//Seminars in arthritis and rheumatism. WB Saunders, 2014, 44(2)： 155-161.

[8] MOCHIZUKI T, YANO K, IKARI K, et al. Correlation between hand bone mineral density and joint destruction in established rheumatoid arthritis[J]. J Orthop, 2017, 14(4)： 461-465.

[9] 張玉紅, 周俊, 羅莉,等. 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清因子及DAS28、HAQ評分的影響[J]. 疑難病雜志 , 2017, 16(4)：368-372.

[10] TAKAHASHI K, SETOGUCHI T, TAWARATSUMIDA H, et al. Risk of low bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis treated with biologics[J]. BMC Musculoskelet Disord,2015, 16(1)： 269.

[11] ORSOLINI G, ADAMI G, ADAMI S, et al. Short-term effects of TNF inhibitors on bone turnover markers and bone mineral density in rheumatoid arthritis[J]. Calcif Tissue Int, 2016, 98(6)：580-585.

[12] KUME K, AMANO K, YAMADA S, et al. The effect of tocilizumab on bone mineral density in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis[J].Rheumatology, 2014, 53(5)： 900-903.

[13] 高潔, 劉小娟, 孔瑞娜, 等. 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者骨密度及骨代謝生化標(biāo)志物的變化[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志, 2015, 21(9)：1119-1122.

[14] PACCOU J, MENTAVERRI R, RENARD C, et al. The relationships between serum sclerostin, bone mineral density,and vascular calcification in rheumatoid arthritis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(12)： 4740-4748.

[15] BLACK R J, SPARGO L, SCHULTZ C, et al. Decline in hand bone mineral density indicates increased risk of erosive change in early rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Care Res, 2014, 66(4)：515-522.

[16] 李海波, 劉榮清, 池淑紅, 等. 腫瘤壞死因子-α拮抗劑對伴有骨量降低的活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的骨量影響[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志 , 2015, 19(1)： 46-50.

[17] KLEYER A, FINZEL S, RECH J, et al. Bone loss before the clinical onset of rheumatoid arthritis in subjects with anticitrullinated protein antibodies[J]. Ann Rheum Dis, 2014,73(5)： 854-860.

[18] BRIOT K, ROUANET S, SCHAEVERBEKE T, et al. The effect of tocilizumab on bone mineral density, serum levels of Dickkopf-1 and bone remodeling markers in patients with rheumatoid arthritis[J]. Joint Bone Spine, 2015, 82(2)： 109-115.