郭春紅 綜述， 曹丹，許峰△ 審校

610041 成都，四川大學華西醫(yī)院 肺癌中心(郭春紅、許峰)，腹部腫瘤科(曹丹)

盡管伊馬替尼的應用使胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)患者獲益，但是伊馬替尼耐藥仍是臨床面對的棘手問題。約15%的患者一線治療在6個月內(nèi)表現(xiàn)出對伊馬替尼不敏感，腫瘤發(fā)生進展，即原發(fā)性耐藥。40%～50%的患者初始接受伊馬替尼治療獲益，治療2年左右也會出現(xiàn)腫瘤進展，即繼發(fā)性耐藥[1]。一線標準劑量伊馬替尼耐藥后，指南推薦可選擇增加伊馬替尼劑量或直接換用舒尼替尼治療。目前，國內(nèi)外還沒有舒尼替尼與增量伊馬替尼直接比較的前瞻性大型研究數(shù)據(jù)報道。已有研究[2-3]證實原癌基因c-kit突變與血小板源性生長因子受體a(platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)基因突變不僅可應用于對GIST的診斷，而且用于指導GIST患者靶向藥物的應用以及預測疾病的預后。在癌癥治療逐步進入精準醫(yī)學時代的今天，使用基因檢測方法為GIST患者制定個體化的合理治療方案已是大勢所趨。所以，本文通過對不同基因型伊馬替尼耐藥的GIST患者二線選用伊馬替尼增量或舒尼替尼治療的療效對比進行綜述。

1 GIST基因突變與伊馬替尼耐藥

對絕大多數(shù)GIST患者來說，基因突變是腫瘤形成的關鍵。根據(jù)基因突變類型，GIST大致分成c-kit基因突變型(71%～85%)、PDGFRA突變型(8%～14%)和野生型(10%～15%)，其中c-kit基因突變型以11號外顯子和9號外顯子突變常見[4-7]。基因突變類型與酪氨酸激酶抑制劑的療效相關，不同的基因突變類型有不相同的預后[8-9]。同時，基因突變與伊馬替尼耐藥也密切相關，有研究[10-12]發(fā)現(xiàn)在66%～73%的伊馬替尼耐藥GIST患者中存在繼發(fā)性基因突變，常見位點多位于c-kit基因外顯子13、外顯子14以及外顯子17。

2 原發(fā)突變基因亞型分析伊馬替尼耐藥的GIST二線靶向治療

2.1 c-kit外顯子9突變GIST患者二線靶向治療

大型臨床試驗結(jié)果證實了伊馬替尼加量對于伊馬替尼耐藥GIST患者的有效性，兩項Ⅲ期臨床研究EORTC 62005和SWOG S0033比較了服用伊馬替尼400mg/d和800mg/d的進展期GIST患者的療效，研究允許400mg/d的患者疾病進展后交叉入組至800mg/d組，兩項研究獲得了相近的結(jié)果，即在標準劑量伊馬替尼治療失敗后增加劑量至800mg/d，有近30%患者仍可從中獲益，中位無進展生存期(progression free survival，PFS)分別為81天和5個月[13-14]。亞組分析發(fā)現(xiàn)，交叉至高劑量組治療的患者中，c-kit外顯子9突變者的有效率為57%[15]。國內(nèi)外也有小樣本的臨床研究報道：標準劑量伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子9突變GIST患者繼續(xù)增加劑量至600～800mg/d，可再次獲得10個月到12.3個月的PFS，臨床獲益率可高達100%[16-19](表1)。

舒尼替尼被美國FDA批準用于GIST的二線治療主要基于兩項多中心前瞻性臨床研究。一項是與安慰劑對照的Ⅲ期研究，結(jié)果顯示舒尼替尼治療組患者的中位疾病進展時間為27.3周，疾病控制率為65%[20]。另一項II期研究顯示，接受舒尼替尼治療的GIST患者臨床獲益率為53%，中位PFS有34 周[21]。在近年來的臨床研究中顯示舒尼替尼對c-kit外顯子9突變型GIST患者的治療尤為有效[22-24]。據(jù)文獻報道，對于c-kit外顯子9突變型GIST患者，二線采用舒尼替尼治療，可獲得3.6個月到19.4個月的PFS,客觀有效率為19%～50%，總生存期為15.2個月到36.6個月[18,25-28](表2)。

表1 伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子9突變者二線增加伊馬替尼劑量治療的臨床療效

注：PFS：無進展生存期；DCR：疾病控制率；“-”表示缺項

表2 伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子9突變者二線采用舒尼替尼治療的臨床療效

注：PFS：無進展生存期；ORR：客觀有效率；OS：總生存期；“-”表示缺項

對于c-kit外顯子9突變型GIST患者，國外學者主張伊馬替尼的初始治療劑量應為800mg/d。而國內(nèi)多數(shù)患者無法耐受該劑量治療，故國內(nèi)專家提出初始治療可給予伊馬替尼600mg/d[29]。對于這組患者一線治療失敗后二線直接換用舒尼替尼。然而一線接受伊馬替尼400mg/d治療失敗的c-kit外顯子9突變型GIST患者，二線治療可以采用先增加伊馬替尼劑量，如失敗或不能耐受，再改用舒尼替尼治療，也可以直接換用舒尼替尼治療。這組基因型患者無論選擇何種二線靶向治療策略，中位PFS均顯著好于其他基因型患者。但是鑒于舒尼替尼對c-kit外顯子9突變型GIST患者治療的臨床療效極佳，故二線治療可優(yōu)選舒尼替尼。

2.2 c-kit外顯子11突變GIST患者二線靶向治療

一項對兩個Ⅲ期臨床研究EORTC 62005和SWOG S0033納入的1 640例患者的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，c-kit外顯子11突變者，增大伊馬替尼劑量治療并無PFS獲益[30]。但是小樣本的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在400mg/d伊馬替尼耐藥后增加劑量至600～800mg/d，仍有27.3%～47.1%的患者獲益，PFS為：2.1個月到6.4個月[17-19](表3)。

表3 伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子11突變者二線增加伊馬替尼劑量治療的臨床療效

注：PFS：無進展生存期；DCR：疾病控制率；“-”表示缺項

目前已有大量研究證實c-kit外顯子11突變GIST患者接受舒尼替尼治療的生存獲益顯著差于野生型和c-kit外顯子9突變患者[22-24]。研究報告顯示對于c-kit外顯子11突變者接受舒尼替尼治療的無進展生存時間僅有4.0個月到14.3個月，客觀有效率為5%～28.6%，總生存期12個月到16.6個月[18,25-28](表4)。

表4 伊馬替尼耐藥的c-kit外顯子11突變者二線采用舒尼替尼治療的臨床療效

注：PFS：無進展生存期；ORR：客觀有效率；OS：總生存期；“-”表示缺項

國外學者Vincenzi等[31]收集了94例接受伊馬替尼加量或舒尼替尼二線治療的c-kit外顯子11突變GIST患者的臨床數(shù)據(jù)并進行回顧性分析，結(jié)果顯示c-kit外顯子11缺失突變者在舒尼替尼組的中位疾病進展時間長于伊馬替尼加量組(9個月vs. 7個月)，而c-kit外顯子11其他突變類型者的中位疾病進展時間在舒尼替尼組短于伊馬替尼加量組(17個月vs. 12個月)。研究結(jié)果與Joensuu等[32]對1 505例各個亞型GIST突變位點分析的結(jié)果一致，即：對于c-kit外顯子11突變者，缺失突變患者的預后或?qū)σ榴R替尼的應答較差。基于上述研究報道，c-kit外顯子11缺失突變者二線換用舒尼替尼治療可能有更好的療效。

2.3 野生型GIST患者二線靶向治療

野生型GIST患者對伊馬替尼標準劑量治療敏感性較差[33]。接受高劑量伊馬替尼治療患者的臨床獲益率文獻報道差異較大。在EORTC 62005研究中，亞組分析顯示400mg/d伊馬替尼治療失敗后交叉至高劑量組治療的野生型患者，有效率高達83%[15]。而一項韓國的回顧性臨床研究結(jié)果顯示，伊馬替尼加量對野生型GIST患者療效差于c-kit突變者：中位PFS(n=5)為1.2個月，疾病控制率為20%[19]。中國學者Li等[17]發(fā)表了一項開放的、單中心、前瞻性的臨床試驗，該研究的主要目的是評估伊馬替尼耐藥的中國GIST患者增加伊馬替尼劑量治療的療效與安全性。亞組分析顯示，野生型GIST的中位PFS(n=3)是1.9個月，疾病控制率是33.3%[17]。研究結(jié)論不一致的主要原因是樣本量少，希望今后能有擴大樣本量的拓展研究。然而，二線接受舒尼替尼治療的野生型GIST患者中位PFS可達19個月，總生存期有30.5個月到33個月[26-27，34](表5)。鑒于目前已有的研究結(jié)果顯示，對于野生型GIST患者二線換用舒尼替尼可能獲益更大。

表5 伊馬替尼耐藥的野生型GIST患者二線采用舒尼替尼治療的臨床療效

注：PFS：無進展生存期；ORR：客觀有效率；OS：總生存期；“-”表示缺項

2.4 PDGFRA突變GIST患者二線靶向治療

研究已經(jīng)證實大部分具有PDGFRA突變的患者對于伊馬替尼治療反應良好，而D842V是個例外，其對標準劑量伊馬替尼原發(fā)耐藥[35]。增加伊馬替尼劑量或換用舒尼替尼治療，對于PDGFRA突變GIST患者獲益不大。一項波蘭的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，4例PDGFRA突變的GIST患者采用舒尼替尼治療均無臨床獲益[26]。然而在一項納入58例攜帶PDGRFA突變GIST患者的生存結(jié)局的國際調(diào)查中，一線伊馬替尼治療失敗后，有14例PDGRFA突變GIST患者二線接受伊馬替尼加量治療，11例患者直接換用舒尼替尼，結(jié)果顯示：中位PFS在伊馬替尼加量組和舒尼替尼組的患者中分別是2.4個月和2.0個月；在伊馬替尼加量組中有3例患者疾病穩(wěn)定時間超過6個月，而在舒尼替尼組中僅有1例患者疾病穩(wěn)定時間超過6個月；32例接受二線治療的患者中，D842V突變者(n=20)和非D842V突變者(n=12)的PFS分別是2.1個月和7.8個月(P=0.249)[36]。也有研究顯示二線選擇舒尼替尼可能療效好于伊馬替尼加量。一項韓國的回顧性臨床研究納入14例一線使用伊馬替尼治療失敗的PDGFRA突變GIST患者，結(jié)果顯示：中位PFS在伊馬替尼加量組(n=5)和舒尼替尼組(n=9)的患者中分別是1.5個月和6.4個月。D842V突變者(n=8)和非D842V突變者(n=6)的PFS分別是1.9個月和7.3個月(P=0.26)[37]。上述研究進一步證實D842V突變可能對伊馬替尼和舒尼替尼原發(fā)耐藥?？偟膩碚f，對于PDGFRA突變GIST患者，兩種二線治療策略療效均不佳，換用舒尼替尼可能獲益較大。

3 繼發(fā)突變基因亞型分析伊馬替尼耐藥的GIST二線靶向治療

伊馬替尼繼發(fā)性耐藥大多與繼發(fā)性基因突變相關[38]。對于大多數(shù)繼發(fā)性耐藥患者，增加伊馬替尼劑量臨床療效不佳，可以考慮改為舒尼替尼二線用藥，尤其是c-kit基因外顯子13/14繼發(fā)突變者，對舒尼替尼敏感，臨床可顯著獲益[39-41]。一項Ⅰ/Ⅱ期研究的最終分析也顯示，舒尼替尼對c-kit基因外顯子13/14繼發(fā)突變者療效優(yōu)于17/18繼發(fā)突變者：中位PFS在13/14突變(n=18)和17/18突變(n=13)的患者中分別是7.8個月和2.3個月(P=0.015)；中位生存期分別是13個月和4個月(P=0.16)；臨床獲益率分別是61%和15%(P=0.011)[26]。國內(nèi)學者洪金玲等[42]分析了2例c-kit基因外顯子13繼發(fā)突變和1例c-kit基因外顯子17繼發(fā)突變患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)3例患者接受舒尼替尼治療后PFS無顯著差異(3.5個月 vs.4.4個月 vs. 3.8 個月)。由于病例數(shù)太少，臨床指導意義有限。

4 總 結(jié)

晚期GIST患者在標準劑量伊馬替尼400mg/d治療失敗后，存在繼續(xù)增加伊馬替尼劑量或是換用舒尼替尼治療的選擇難題。文獻顯示部分患者采用先增加伊馬替尼劑量，如失敗或不能耐受，再改用舒尼替尼治療，部分患者直接換用舒尼替尼治療[43-44]。目前，國內(nèi)外還缺乏舒尼替尼與加量伊馬替尼直接頭對頭對比研究的大宗數(shù)據(jù)報告；回顧性的臨床資料研究報道,療效也不一致[28,45]。不同基因型GIST患者在二線靶向治療中的獲益不同，臨床工作中可根據(jù)基因檢測結(jié)果為患者指定合理的治療方案?？偟膩碚f，在大力倡導個體化治療的今天，使用基因檢測方法為GIST患者選擇合理的二線靶向治療方案已是大勢所趨。同時，既要參考基因突變情況，也要基于患者的個體特點(藥物耐受性、病程、經(jīng)濟狀況等)，全面衡量決定。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關利益沖突；

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統(tǒng)學術不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

[參考文獻]

[1] Comandone A,Boglione A. The importance of mutational status in prognosis and therapy of GIST[J]. Recenti Prog Med,2015,106(1):17-22.

[2] Joensuu H,Wardelmann E,Sihto H,et al.Effect of KIT and PDGFRA mutations on survival in patients with gastrointestinal stromal tumor treatment with adjuvant Imatinib an exploratory analysis of a randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol,2017,3(5):602-609.

[3] 羅云,楊顯金,王崇樹.胃腸道間質(zhì)瘤基因突變與分子靶向治療的研究進展[J].腫瘤預防與治療，2015，28(4):217-222.

[4] Huss S,Elges S,Trautmann M,et al.Classification of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumors: implications for therapy[J].Expert Rev Anticancer Ther,2015,15(6):623-628.

[5] Wozniak A,Rutkowski P,Sch?ffski P，et al.Tumor genotype is an independent prognostic factor in primary gastrointestinal stromal tumors of gastric origin: a European multicenter analysis based on ConticaGIST[J]. Clin Cancer Res,2014,20(23):6105-6116.

[6] 陳四明,陸飛云,張海添.胃腸道間質(zhì)瘤c-kit基因全部外顯子的突變研究[J]．腹部外科,2013,26(6):398-401．

[7] Heinrich MC,Corless CL,Duensing A,et al.PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors[J].Science,2003,299(5607):708-710.

[8] Wozniak A，Rutkowski P，Piskorz A，et a1．Prognostic value of KIT/PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours(GIST):Polish Clinical GIST Registry experience[J]．Ann Onc01，2012，23(2):353-360.

[9] Jakhetiya A, Garg PK,Prakash G，et al.Targeted therapy of gastrointestinal stromal tumours[J]. World J Gastrointest Surg,2016,8(5):345-352.

[10] Nishida T，Kanda T，Nishitani A，et al．Secondary mutations in the kinase domain of the KIT gene are predominant in imatinib resistant gestmintestinal stromal tumor[J]．Cancer Sci，2008，99(4):799-804．

[11] Gao J,Tian Y,Li J,et al.Secondary mutations of c-KIT contribute to acquired resistance to imatinib and decrease efficacy of sunitinib in Chinese patients with gestmintestinal stromal tumors[J]．Med Oncol,2013,30(2):1-7.

[12] Lee JH，Kim Y，Choi JW，et al .Correlation of Imatinib resistance with the mutational status of KIT and PDGFRA genes in gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis[J]. J Gastrointestin Liver Dis，2013 ，22(4):413-418.

[13] Blanke CD，Rankin C，Demetri GD，et al . Phase III randomized, intergroup trial assessing Imatinib Mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033 [J]. J Clin Oncol ,2008,26(4):626-632.

[14] Zalcberg JR，Verweij J，Casali PG，et al . Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily Imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg [J]. Eur J Cancer,2005 ,41(12):1751-1757.

[15] Debiec-Rychter M,Sciot R,Le Cesne A，et al.KIT mutations and dose selection for Imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours[J]. Eur J Cancer,2006 ,42(8):1093-1103.

[16] Yoo C，Ryu MH，Ryoo BY，et al . Efficacy, safety, and pharmacokinetics of Imatinib dose escalation to 800 mg/day in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors [J]. Invest New Drugs，2013 ，31(5):1367-1374.

[17] Li J，Gong JF，Li J，et al.Efficacy of Imatinib dose escalation in Chinese gastrointestinal stromal tumor patients [J]. World J Gastroenterol，2012，18(7):698-703.

[18] Hsu CC,Wu CE,Chen JS, et al.Imatinib escalation or Sunitinib treatment after first-line Imatinib in metastatic gastrointestinal stromal tumor patients [J]. Anticancer Res,2014 ,34(9):5029-5036.

[19] Park I，Ryu MH，Sym SJ，et al.Dose escalation of Imatinib after failure of standard dose in Korean patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumor[J].Jpn J Clin Oncol,2009,39(2):105-110.

[20] Demetri GD,van Oosterom AT,Garrett CR, et al.Efficacy and safety of Sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of Imatinib: a randomised controlled trial[J].Lancet,2006, 368(9544):1329-1338.

[21] George S, Blay JY,Casali PG, et al.Clinical evaluation of continuous daily dosing of Sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinalstromal tumour after Imatinib failure[J]. Eur J Cancer,2009 ,45(11):1959-1968.

[22] Nishida T，Blay JY，Hirota S，et al.The standard diagnosis,treatment, and follow-up of gastrointestinal stromal tumors based on guidelines[J]. Gastric Cancer, 2016 ,19(1):3-14.

[23] Abdel-Rahman O,Fouad M.Systemic therapy options for advanced gastrointestinal stromal tumors beyond first-line Imatinib: a systematic review[J]. Future Oncol,2015,11(12):1829-1843.

[24] Mulet-Margalef N, Garcia-Del-Muro X.Sunitinib in the treatment of gastrointestinal stromal tumor: patient selection and perspectives [J].Onco Targets Ther,2016, 15(9):7573-7582.

[25] Reichardt P，Demetri GD，Gelderblom H，et al.Correlation of KIT and PDGFRA mutational status with clinical benefit in patients with gastrointestinalstromal tumor treated with Sunitinib in a worldwide treatment-use trial[J]. BMC Cancer，2016,16(1):1-10.

[26] Heinrich MC，Maki RG，Corless CL，et al.Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of Sunitinib in Imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor[J]. J Clin Oncol，2008，26(33):5352-5359.

[27] 張信華，宋武，何裕隆，等.舒尼替尼在進展期胃腸道間質(zhì)瘤治療中的應用[J].中華消化外科雜志，2013,12(4):280-284.

[28] 劉星，蔣偉忠，官國先，等 .舒尼替尼治療伊馬替尼耐藥胃腸間質(zhì)瘤的療效及安全性分析[J].中華胃腸外科雜志，2013,16(3):221-225.

[29] 中國CSCO胃腸間質(zhì)瘤專家委員會.中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(2013年版)[J].中華胃腸外科雜志,2014,17(4):393-398.

[30] Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analsis Group (MetaGIST).Comparison of two doses of Imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients[J].J Clin Oncol,2010,28(7):1247-1253.

[31] Vincenzi B,Nannini M,Fumagalli E,et al. Imatinib dose escalation versus Sunitinib as a second line treatment in KIT exon 11 mutated GIST:a retrospective analysis[J].Oncotarget,2016,7(43):69412-69419.

[32] Joensuu H，Rutkowski P，Nishida T，et al.KIT and PDGFRA Mutations and the risk of GI stromal tumor recurrence[J]. J Clin Oncol，2015，33(6):634-642.

[33] Zhi X,Zhou X,Wang W,et al.Practical role of mutation analysis for Imatinib treatment in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis [J].PLoS One,2013,8(11):e79275.

[34] Li J,Gao J,Hong J, et a1. Efficacy and safety of Sunitinib in Chinese patients with Imatinib resistant or intolerant gastrointestinal stromal tumors[J]. Future Oncol,2012,8(5):617-624.

[35] Corless CL，Schroeder A，Griffith D，et al .PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity toimatinib[J]. J Clin Oncol，2005， 23(23):5357-5364.

[36] Cassier PA，F(xiàn)umagalli E，Rutkowski P，et al .Outcome of patients with platelet-derived growth factor receptor alpha-mutated gastrointestinal stromal tumors in the tyrosine kinase inhibitor era[J]. Clin Cancer Res，2012 ，18(16):4458-4464.

[37] Yoo C，Ryu MH，Jo J，et al. Efficacy of Imatinib in patients with platelet-derived growth factor receptor alpha-mutated gastrointestinal stromal tumors[J]. Cancer Res Treat，2016，48(2):546-552.

[38] Zheng S，Huang KE，Pan YL，et al .KIT and BRAF heterogeneous mutations in gastrointestinal stromal tumors after secondary Imatinib resistance[ J ]. Gastric Cancer，2015 ，18(4):796-802.

[39] Corless CL.Gastrointestinal stromal tumors: what do we know now? [J]. Mod Pathol,2014, 27 (Suppl)1:S1-S16.

[40] 莊奕煌，傅永安，張海云.胃腸間質(zhì)瘤若干熱點問題及其進展[J].醫(yī)學綜述,2013,19(13)，2360-2363.

[41] Prenen H,Cools J,Mentens N, et al.Efficacy of the kinase inhibitor SU11248 against gastrointestinal stromal tumor mutants refractory to Imatinib mesylate[J]. Clin Cancer Res,2006 ,12(8):2622-2627.

[42] 洪金玲，李健，沈琳，等.胃腸間質(zhì)瘤甲磺酸伊馬替尼治療前后c-kit/PDGFRa基因型改變與舒尼替尼臨床療效的相關性[J].中華病理學雜志，2012,41(6):386-390.

[43] Yoon DH，Ryu MH，Ryoo BY，et al,Sunitinib as a second-line therapy for advanced GISTs after failure of Imatinib: relationship between efficacy and tumor genotype in Korean patients[J]. Invest New Drugs,2012,30(2):819-827.

[44] Reichardt P，Kang YK，Rutkowski P，et al . Clinical outcomes of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors:safety and efficacy in a worldwide treatment-use trial of Sunitinib[J].Cancer，2015，121(9):1405-1413.

[45] Hsu JT,Le PH,Kuo CF，et al.Imatinib dose escalation versus Sunitinib as a second-line treatment against advanced gastrointestinal stromal tumors:A nationwide population-based cohort study[EB/OL].http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=16795&pubmed-linkout=1, 2017-04-03/2017-05-04.