張靜秋，黃葉才，蘭美，馮梅，郎錦義

646000 四川瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)(張靜秋)；610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院 放療中心(黃葉才、蘭美、馮梅、郎錦義)

鼻咽癌是我國(guó)南方最常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一，放療是主要的治療手段。隨著調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的運(yùn)用，患者的生存率和生存質(zhì)量都得到了較大提高。有研究表明年齡是影響鼻咽癌患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素，雖然年輕患者確診時(shí)病情已到中晚期，但經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后年輕患者更易獲得較好的生存率[1]。鼻咽癌的好發(fā)年齡為40～60歲，近年來(lái)隨著腫瘤發(fā)病年齡逐漸年輕化，年輕成年鼻咽癌的患病率也逐漸上升。年輕鼻咽癌患者與中老年鼻咽癌患者相比，具有不同的臨床特點(diǎn)及療效預(yù)后[2]。本研究回顧性分析四川省腫瘤醫(yī)院近年來(lái)收治的165例年輕成年(20～39歲)鼻咽癌患者經(jīng)調(diào)強(qiáng)放療的臨床療效及相關(guān)預(yù)后因素。

1 材料與方法

1.1 一般臨床資料

2010年1月～2013年12月四川省腫瘤醫(yī)院收治初診經(jīng)病理證實(shí)為鼻咽癌，年齡20～39歲的患者165例，中位年齡30歲，均接受調(diào)強(qiáng)放療。其中男性108例，女性57例。病理WHO I型0例，WHO IIA型9例，WHO IIB型156例。AJCC分期(第7版)I、II、III、IVA、IVB期患者數(shù)分別為0、8、77、56、24例，III、IV期患者占95%。治療前詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者病史、行全身體格檢查、評(píng)估口腔情況，完善血常規(guī)、血生化、胸部X片/平掃CT、腹部B超、鼻咽+頸部MRI平掃+增強(qiáng)掃描、全身骨ECT掃描。全組卡氏評(píng)分≥70，無(wú)嚴(yán)重心、肝、肺、腎等基礎(chǔ)疾病。治療前均簽署患者知情同意書(shū)。

1.2 治療方式

全組患者均接受同步放化療，其中有82例患者接受1～3周期誘導(dǎo)化療(T3、T4、N2、N3患者分別有20例、40例、63例、18例)。全組患者中有43例加用靶向藥物治療。

1.2.1 放療 全部患者均接受根治性放療。123例患者鼻咽和上頸部靶區(qū)接受全程IMRT，下頸部和鎖骨上靶區(qū)接受頸前半野技術(shù)常規(guī)放療，42例患者鼻咽和全頸靶區(qū)接受全程圖像引導(dǎo)下的IMRT。具體放療技術(shù)方法參考本中心其他放療相關(guān)研究[3-4]。各計(jì)劃靶區(qū)處方劑量分別為GTV-T 65．0～80．0Gy(中位數(shù)73Gy)、CTV1 58.8～71.0Gy(中位數(shù)66.7Gy)、CTV2 49.0～64Gy(中位數(shù)58.0Gy)、GTV-N 63.6～78.0Gy(中位數(shù)71.5Gy)、CTVln 47.8～65.4Gy(中位數(shù)56.6Gy)?？偡指畲螖?shù)為28～36次。下頸部及鎖骨上靶區(qū)采用鈷60或6MV X線頸前半野常規(guī)技術(shù)，劑量為48～50Gy，分割次數(shù)為25～28次。

1.2.2 化療 化療方案以順鉑為基礎(chǔ)，誘導(dǎo)化療為T(mén)PF方案(多西他賽60mg/ + 順鉑60mg/+氟尿嘧啶600mg/ d1～5,三周方案)， 同步化療為T(mén)P方案(紫杉醇135mg/ +順鉑75mg/,)或順鉑 80/m2d1，隔21天重復(fù)。

1.2.3 靶向治療 主要為尼妥珠單抗和西妥昔單抗；27例患者使用尼妥珠單抗(200mg ，qw共6～8w)，其中III期12例，IVA+IVB期15例；16例患者使用西妥昔單抗(首次400mg/，之后250mg/ qw共6～8w)，其中II期2例，III期、IVA+IVB期各7例。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及隨訪

治療結(jié)束、療后3個(gè)月對(duì)腫瘤消退情況和急性副反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。按照實(shí)體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)，疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)，疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)，CR+PR為有效。參照RTOG/EORTC標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)早期和晚期毒性不良反應(yīng)。放療結(jié)束后前2年，每3個(gè)月隨訪一次；3～5年，每半年隨訪一次；5年后，每年隨訪一次。隨訪復(fù)查內(nèi)容包括：血常規(guī)、生化、鼻咽鏡、胸部X片/平掃CT、腹部B超及鼻咽+頸部MRI平掃+增強(qiáng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 22．0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率并應(yīng)用Log-rank法檢驗(yàn)，COX 回歸模型行多因素預(yù)后分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。總生存率(overall survival,OS)定義為從治療結(jié)束到死亡的生存率，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(distant disease free survival,DMFS)定義為從治療結(jié)束到出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生存率，無(wú)進(jìn)展生存(progression free survival,PFS)定義為從治療結(jié)束到病情進(jìn)展的生存率，無(wú)局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率(local-regional reccurence free survival, LRRFS) 定義為從治療結(jié)束到出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)的生存率。

2 結(jié) 果

2.1 生存結(jié)果

截至2017年9月30日，中位隨訪時(shí)間65個(gè)月(4～ 96月)。死亡患者共24例(23例因腫瘤進(jìn)展死亡， 1例因鼻咽大出血死亡)。全組失敗病例38例，疾病進(jìn)展中位時(shí)間15個(gè)月；28 例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移17例、肺轉(zhuǎn)移20例、骨轉(zhuǎn)移14例、遠(yuǎn)隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例、腦轉(zhuǎn)移1例，主要發(fā)生在治療后0～57個(gè)月(中位數(shù)13)。12例出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)，其中鼻咽復(fù)發(fā)9例(T4N2期4例，T3N2期1例，T2N2期4例)，頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)3例(T2N2期2例，T4N21例)，主要發(fā)生在治療后5～44個(gè)月(中位數(shù)20)。2例(均為T(mén)4N2)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部區(qū)域復(fù)發(fā)。全組患者1、3、5年OS率分別為96.4%、87.9%、85.9%，中位生存時(shí)間是88個(gè)月。OS、DMFS、PFS、LRRFS如表1及圖1。

表1 全組及II～I(xiàn)V期患者OS、DMFS、PFS及LRRFS

注：AJCC分期(第7版)

圖1 165例年輕成年鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放射治療5年生存曲線圖(A: OS;B: DMFS;C: PFS;D:LRRFS)

2.2 單因素及多因素生存分析

單因素分析結(jié)果顯示(表2)，影響5年OS的因素有EBV-DNA拷貝數(shù)(P=0.044)、N分期(P=0．001)、順鉑累積劑量(P=0．039)；影響5年DMFS的因素有EBV-DNA拷貝數(shù)(P=0.011)、T分期(P=0.010)、N分期(P=0．005)；影響5年P(guān)FS的因素是病理類(lèi)型(P=0.017)。

多因素分析結(jié)果顯示(表3)，N分期是影響OS(P=0.011)、DMFS(P=0.008)的獨(dú)立因素；順鉑累積劑量是影響OS(P=0.032)的獨(dú)立因素；

表2 165例患者一般臨床資料及單因素分析結(jié)果

表3 165例患者多因素分析結(jié)果

注：N分期(N0～2/N3)；順鉑累積劑量(≤200mg//>200mg/)； T分期(T1～2/3～4)；

2.3 毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

急性不良反應(yīng)(見(jiàn)表4)：3級(jí)以上骨髓抑制、口腔黏膜炎、吞咽困難、放射性皮炎和口干癥狀等不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：70.9%、46.7%、18.2%、17%、6.7%。

慢性不良反應(yīng)：主要包括口干癥狀(111例，67.3%)、聽(tīng)力下降(64例，38.8%)、頸部皮膚纖維化(28例，17%)、視力下降(15例，9%)和放射性腦損傷(3例，1.8%)。其中發(fā)生1、2、3級(jí)口干癥狀的例數(shù)分別為63例、45例、3例；發(fā)生1、2級(jí)頸部皮膚纖維化的例數(shù)為18例，10例。

表4 165例患者急性不良反應(yīng)

3 討 論

年齡與鼻咽癌的生存率有關(guān)，多項(xiàng)研究使用了各種各樣的分界點(diǎn)，包括40, 50或60歲[5-7]。Fountzilas等[7]研究表明年齡<50歲的患者比≥50歲有更好的存活率。Xiao等[8]發(fā)現(xiàn)年輕患者(<45歲)比老年患者(≥45歲)更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和較差的生存率。Wu等[1]研究發(fā)現(xiàn)雖然年輕患者更易發(fā)生較晚分期，但比年老患者有更好的生存結(jié)果。雖然年輕的患者有較差的臨床病理因素，但年輕患者更易接受化療，更能耐受高劑量的放療和化療，從而提高標(biāo)準(zhǔn)治療完成率和更好的療效[9]。本研究主要研究年輕成年患者的臨床特點(diǎn)及療效，發(fā)現(xiàn)95%患者診斷疾病時(shí)已達(dá)中晚期，且T分期、N分期均較晚，但所有患者均順利完成放療計(jì)劃，151例(91.5%)患者順利完成化療計(jì)劃，14例(8.5%)患者因不能耐受中途放棄化療，由此可見(jiàn)總體年輕患者醫(yī)從性較高，可耐受性強(qiáng)，能獲得較好的生存及療效。

常規(guī)放療時(shí)代，由于患者正常組織受照范圍及劑量較大，晚期毒性反應(yīng)重，患者生存質(zhì)量較差。吳偉莉等[10]報(bào)道的42例青年(18～35歲)鼻咽癌5年生存率為52.9%，且病情進(jìn)展迅速。隨著IMRT的應(yīng)用，極大程度地改善了鼻咽癌患者的靶區(qū)劑量分布，且降低周?chē)＝M織的受照劑量，可提高患者的治療效果及生活質(zhì)量[11]。Qiu等[12]報(bào)道的兒童及青少年鼻咽癌常規(guī)放療與IMRT療效比較結(jié)果顯示，5年OS率分別為76.1%和90.4%(P=0.007)。馮梅等[3]報(bào)道582例初治鼻咽癌經(jīng)IMRT治療患者的5年OS、DMFS、PFS、LC分別為77．1%、74．1%、69．6%、89．8%；本研究中165例年輕成年鼻咽癌患者經(jīng)IMRT治療后，5年OS、DMFS、PFS、LRRFS分別為85.9%、82.4%、76.4%、92.4%。由此可見(jiàn)，年輕成年鼻咽癌在調(diào)強(qiáng)模式下可獲得較好的生存率。

本研究結(jié)果顯示N分期和順鉑累積劑量是獨(dú)立預(yù)后因素。Orlandi[13]證實(shí)N分期越高預(yù)后越差，其OS、DFS及DMFSP值分別為0.030、0.000及0.070；蔣偉平等[14]報(bào)道N分期是影響老年鼻咽癌DMFS及OS的主要因素；均與本研究結(jié)果一致。鼻咽癌治療模式中，化療對(duì)于控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用已被肯定[15-16]。黃澤黎等[17]報(bào)道順鉑累積總量>200mg/可以提高5年OS和DMFS。本研究結(jié)果顯示，順鉑累積劑量>200mg/和≤200mg/5年OS分別為87.6%和77.1%(P=0.039)，5年DMFS分別為84.2%和72.7%(P=0.210)；順鉑累積總量為OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.032)，對(duì)DMFS可能有一定的作用。由此可見(jiàn)，順鉑累積劑量是鼻咽癌患者重要的預(yù)后因素，但對(duì)于降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍有待于進(jìn)一步大樣本量多中心研究。

目前，誘導(dǎo)化療在鼻咽癌中的價(jià)值仍存在爭(zhēng)議。本研究中誘導(dǎo)化療的加入并沒(méi)有顯著改善患者生存，但由于樣本量較少，其應(yīng)用價(jià)值有待大樣本多中心臨床研究證實(shí)。近年來(lái)，靶向治療在鼻咽癌中應(yīng)用逐漸增多，尤其是針對(duì)EGFR的單克隆抗體。Li等[18-19]報(bào)道的尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療對(duì)局部晚期鼻咽癌能獲得更好的療效，并且能減輕不良反應(yīng)的發(fā)生率。但在本研究中，靶向治療的使用未能提高患者生存率，這可能與樣本量較少有關(guān)。血清EBV-DNA定量主要用于篩查和診斷鼻咽癌，有研究顯示EBV-DNA檢測(cè)是評(píng)估患者治療效果，疾病進(jìn)展和預(yù)后的重要因素[20]。本研究結(jié)果表明，EBV-DNA不是本中心青年鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療的獨(dú)立預(yù)后因素，可能與人群異質(zhì)性及樣本量較少有關(guān)。

毒性反應(yīng)方面，盡管有70.9%、46.7%、18.2%、17%、6.7%的患者在治療期間發(fā)生3級(jí)以上骨髓抑制、急性黏膜炎、吞咽困難、放射性皮炎、口干癥狀等副反應(yīng)，但患者均能耐受并且順利完成根治性放療；且3級(jí)以上的晚期毒性反應(yīng)較少，主要為口干癥狀、頸部皮膚纖維化、聽(tīng)力下降等，均未能影響患者生存質(zhì)量。該方面與蔣偉平[14]、馮梅[3]等報(bào)道的差異較小。

本研究存在以下不足：(1)納入的樣本量相對(duì)較少，由于系回顧性研究，存在選擇偏倚，可能會(huì)對(duì)最后的生存分析和預(yù)后及療效判斷產(chǎn)生一定影響;(2)納入患者的放化療及靶向治療方案不盡一致，放射治療的腫瘤靶區(qū)劑量跨度較大，由于樣本量小，沒(méi)有進(jìn)行進(jìn)一步的生存分析，故而可能對(duì)該組鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放射治療的效果存在一定影響。盡管如此，本研究還是為年輕成年鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放射治療療效及預(yù)后分析提供了一定的參考。

綜上所述，年輕成年鼻咽癌在調(diào)強(qiáng)放療模式下可獲得較好的局部區(qū)域控制率及總生存率，且不良反應(yīng)較輕、可耐受。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為治療失敗的主要原因，N分期及順鉑累積劑量是主要的預(yù)后因素。如何降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率有待于進(jìn)一步探討。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫(xiě)的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無(wú)相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)；

同行評(píng)議：經(jīng)同行專(zhuān)家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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