韓石蕊

河南省濮陽市人民醫(yī)院藥劑科(濮陽457000)

肝纖維化是一種慢性肝病向肝硬變發(fā)展的病理過程，諸多肝臟疾病都能夠引起肝纖維化，我國以病毒型肝炎引起者多見，不及時治療會引起肝硬化病變，極易向肝癌轉變。肝纖維化的主要病理變化是由于肝細胞外基質(ECM)合成增多以及降解減少而在肝中過度沉積而致。血清中兩大酶系基質金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)的非正常表達在肝纖維化進程中起著重要作用[1-2]。本研究采用芪參益氣滴丸治療肝纖維化，分析其對血清肝纖維化標志表達水平、FibroScan值及血清TIMP-1、MMP-1水平的影響，現將結果報道如下。

資料與方法

1 一般資料 隨機選取2012年6月至2015年6月來我院治療的肝纖維化患者，所有入選患者均符合《病毒性肝炎防治方案》[3]中慢性肝炎的診斷標準，且透明質酸(HA)、IV型膠原(IVC)、III型膠原(PCIII)和層粘連蛋白(LN) 4項肝纖維化指標有2項以上陽性，經B超檢查顯示肝臟有不同程度的肝纖維化病變。隨機將上述106例患者分為兩組，即對照組與觀察組，每組53例，對照組男性27例，女性26例，平均年齡57.7歲，平均病程8.5年；觀察組男性26例，女性27例，平均年齡58.4歲，平均病程8.5年。兩組患者在年齡、性別及病程上差異比較不具統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2 治療方法 對照組給予常規(guī)抗病毒治療： 5%葡萄糖+還原性谷胱甘肽1.2+甘草酸二銨150 mg，靜脈滴注，1次/d；另口服阿德福韋酯10 mg/次，1次/d。觀察組在常規(guī)治療基礎上給予芪參益氣滴丸治療，0.5g/次，3次/d，兩組均以6個月為1個療程。

3 觀察指標 兩組患者分別于治療前和治療6個月后，于清晨抽取靜脈血，對兩組患者肝功能(ALT和AST)、血清肝纖維化指標(PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN、HA)、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)和基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)水平的檢測。FibroScan值檢測有2名受過專業(yè)培訓的醫(yī)師進行，按照儀器標準操作方法進行，于右腋前線和腋中線之間第7、8肋間分別測量十次，最后取中位值代表肝組織彈性。

肝纖維化指標(PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN、HA)檢測試劑盒購自上海聯碩生物科技有限公司; 金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)和基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)檢測試劑盒購自R&D公司；多功能酶標儀購自美國Biotek公司。

4 療效標準 顯效：患者臨床癥狀消失或顯著好轉，肝功能ALT、AST水平恢復正常；好轉：患者臨床癥狀有所改善，肝功能ALT、AST水平與治療前相比下降至少50%以上；無效：患者臨床癥狀無改善，肝功能ALT以及AST水平均未達到上述標準。

結 果

1 兩組患者臨床療效比較 結果如表1所示，經過治療后，兩組均有一定的療效，與治療前比較，對照組和觀察組患者ALT和AST水平明顯下降(P<0.05)。與對照組治療后比較，觀察組治療后患者ALT和AST水平明顯下降(P<0.05)。對照組和觀察組治療有效率分別為50.09%和77.40%,觀察組臨床治療有效率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表1 兩組患者治療前后ALT和AST水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療比較，#P<0.05

表2 兩組患者療效比較[例(%)]

注：與對照組相比，*P<0.05

2 兩組患者治療前后FibroScan值及血清肝纖維化指標比較 兩組患者治療前血清肝纖維化指標(PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN、HA)等指標比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN和HA等指標水平及FibroScan值較治療前明顯下降(P<0.05)，但觀察組患者上述指標下降更為顯著(P<0.05)，見表3。

3 兩組患者治療前后TIMP-1和MMP-1水平比較 兩組患者經過6個月的治療后，其血清中TIMP-l水平與治療前相比均有下降(P<0.05)，MMP-1水平均有升高(P<0.05)；組間比較顯示，觀察組MMP-1和TIMP-1水平改善較對照組更加顯著，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05) ，見表4。

表3 兩組患者治療前后FibroScan值及血清肝纖維化指標比較

注： 與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

表4 治療前后兩組患者TIMP-1、MMP-1比較(ng/mL)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

4 不良反應 本試驗研究應用的藥物在觀察組和對照組中，均未發(fā)現明顯的不良反應。

討 論

肝纖維化是由多種致病因子所致的肝臟疾病，在臨床上表現為多種慢性肝臟疾病發(fā)展的結果而非一個獨立的疾病，也是肝硬化發(fā)展的必經階段。肝纖維化的病理機制非常復雜，是在某種特定的病理狀態(tài)下，由多種因素導致的組織細胞損傷及炎癥，加上各種細胞、細胞因子及自由基的相互作用，使得肝臟內沉積了過多的以膠原為主的細胞外基質(ECM)引起肝纖維化[2]。

現有研究結果表明，肝臟中ECM的代謝主要是由基質金屬蛋白酶(MMPs)與金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)共同調節(jié)，MMPs是一類鋅離子依賴酶，具有降解 ECM中膠原等大分子的作用, 是調節(jié)ECM動態(tài)平衡最重要的一大酶系。TIMPs是一類能夠抑制MMPs功能的活性多肽，其通過與MMPs形成復合體從而抑制MMPs的活性[4-5]。其中，TIMP-l對MMP-1在膠原降解過程中的抑制作用尤為重要。已有研究表明，在纖維化的肝臟中， ECM的主要成分I、Ⅲ型膠原的降解由MMP-1 發(fā)揮關鍵作用，而TIMP-1卻抑制了MMP-1的這一降解活性，致使I、Ⅲ型膠原等ECM大量沉積于肝臟內，從而形成肝纖維化[6-8]。隨著對肝纖維化多元化診斷指標的進一步研究，MMP-l、TIMP-l正受到研究者越來越廣泛的關注，張健珍等[9]分析了64例慢性乙型肝炎患者血清MMP-l及TIMP-1與肝臟炎癥活動與肝纖維化程度的相關性，其研究結果表明隨著肝臟炎癥活動度的加重，血清MMP-1水平逐漸下降， TIMP-1水平逐漸升高，為臨床肝纖維化的診斷與治療提供了又一實踐基礎。因此，提高MMP-1的水平以及降低TIMP-1的水平，促進ECM的降解是治療肝纖維化的有效手段。

肝纖維化歸屬于中醫(yī)“脅痛、鼓脹、積聚”等范疇，多為濕、熱、痰、毒、郁、瘀、虛，作用于肝經，其中瘀血阻滯肝脈是肝纖維化的共同病理基礎。從辨證的角度看，兼有脾氣虛損、肝腎陰虛、氣機郁滯、痰濁凝滯、熱毒內蘊等[10]。根據以上病理特點，中醫(yī)一般采用活血化瘀、益氣活血、滋陰活血、行氣活血、解毒活血及化痰活血等六種治法。中醫(yī)治療肝纖維化方面，主要表現為抗肝纖維化中藥制劑的研制與機理研究。芪參益氣滴丸提取黃芪、丹參、三七、降香中的有效成分，精制而成的滴丸制劑，已廣泛用于心血管疾病，缺血性心臟病等的疾病的治療。黃芪為補氣之要藥，降香能夠活血散瘀止痛，用于氣滯血瘀的疼痛, 配伍丹參、三七,共奏補氣活血化瘀止痛的功效。

研究表明，其在肝纖維化的治療中取得了一定的療效。朱躍科等[11-12]研究顯示芪參益氣滴丸能夠抑制肝損傷模型大鼠肝組織中I、Ⅲ型膠原與TIMP-1的表達，從而抑制肝纖維化。該研究團隊隨后選取80 例慢性乙肝患者隨機分為兩組，分別給予芪參益氣滴丸和護肝寧片治療，結果顯示，兩組患者在治療后臨床癥狀以及血清肝纖維化指標均有顯著性改善，且芪參益氣滴丸治療后的臨床癥狀改善優(yōu)于護肝寧片。

本研究在給予肝纖維化常規(guī)治療的基礎上加以芪參益氣滴丸治療并觀察分析臨床癥狀與血清肝纖維化指標變化，發(fā)現芪參益氣滴丸能夠顯著改善患者的臨床癥狀以及MMP-1和TIMP-1的表達，且無明顯不良反應，值得臨床使用。

[1] Jiang H, Xia LZ, Li Y,etal.Effect of Panax notoginseng saponins on expressions of MMP-13 and TIMP-1 in rats with hepatic fibrosis[J].Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2013,38(8):1206-10.

[2] Kerola A, Lampela H, Lohi J,etal.Increased MMP-7 expression in biliary epithelium and serum underpins native liver fibrosis after successful portoenterostomy in biliary atresia[J]. J Pathol Clin Res,2016 ,2(3):187-98.

[3] 中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病分會，肝病學分會．病毒性肝炎防治方案[J]．中華傳染病雜志,2001, 19(1): 56-62．

[4] Friedman SL．Hepatic fibrosis-overview[J]．Toxicology,2008, 254：120-129．

[5] Schuppan D．Structure of the extracellular matrix in normal and fibrotic liver：collagens and glycoproteins[J]．Semin Liver Dis,1990，10(1)：l-10．

[6] Friedman SL，Bansal MB．Reversal of hepatic fibrosis-fact or fantasy? [J]. Hepatology,2006，43(2 Suppl 1)：S 82-88．

[7] 顏 玲, 陳顯兵. 基質金屬蛋白酶及其抑制劑在肝纖維化中的表達變化[J]. 中國組織化學與細胞化學雜志，2012, 21(3)：274-279.

[8] 王 華, 楊柳明, 黃 玲. 強肝膠囊對慢性乙型肝炎患者肝組織病理及PDGF-BB、TGF-131、TIMP-1、MMP-1的影響[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2011, 3l(10):1337-1341.

[9] 張健珍，龍英姿，李穗芬. 慢性乙型肝炎血清MMP-1和TIMP-l與肝臟炎癥及肝纖維化的相關性[J]. 中國實用內科雜， 2007, 27(19):1520-1524.

[10] 魏聰聰，朱明丹，杜武勛，等. 芪參益氣滴丸臨床應用研究進展[J]. 西部中醫(yī)藥，2011, 24(10):102-108.

[11] 朱躍科，段鐘平，王寶恩，等.芪參益氣滴丸抗大鼠肝纖維化的實驗研究[J]. 中國中西醫(yī)結合雜志， 2007，3(27)：223-226.

[12] 朱躍科，段鐘平，王寶恩，等. 芪參益氣滴丸治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J]. 中西醫(yī)結合肝病雜志，2009，19(6)：331-333.