司 毅，薛 揮，靳偉民

1.陜西省漢中市中心醫(yī)院消化內(nèi)科(漢中 723000)，2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(西安710061)

胃食管靜脈曲張出血是肝硬化常見的致死性并發(fā)癥[1]。采取有效治療措施預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅桥R床治療的重點(diǎn)之一[2]。目前預(yù)防靜脈曲張?jiān)俅纬鲅囊痪€治療為藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療[3]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS) 雖然能夠有效的控制靜脈曲張出血及預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅?，但其術(shù)后支架功能障礙和肝性腦病發(fā)生率較高，且并不能改善患者生存率，故僅作為一線治療失敗后的救命治療[4]。既往研究中多使用的是裸支架，而隨著覆膜支架的推廣，有必要對(duì)TIPS的臨床療效進(jìn)行重新認(rèn)識(shí)。本課題收集2011年6月至2014年12月因肝硬化靜脈曲張出血入住我院的病人，對(duì)比TIPS與內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)(EVL)預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅⒒颊呱嫫诩安l(fā)癥發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 因肝硬化靜脈曲張破裂出血首次接受TIPS術(shù)或EVL的患者納入本研究。①納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；病史、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)資料證實(shí)為肝硬化；經(jīng)電子胃十二指腸鏡檢查證實(shí)出血原因?yàn)槲甘彻莒o脈曲張出血；入院前未行內(nèi)鏡、TIPS或手術(shù)治療。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并原發(fā)性肝癌；完全性門脈血栓；異位曲張靜脈出血(IGV2)。告知患者病情及可以選擇的治療方案，并簽署知情同意書。TIPS術(shù)(TIPS組)患者擇期或急性出血期行介入治療，內(nèi)鏡治療組(ET組)患者均在藥物治療病情穩(wěn)定后行內(nèi)鏡下套扎術(shù)。

2 治療方法 ①TIPS組：局麻下穿刺右頸內(nèi)靜脈，在X線監(jiān)視下將導(dǎo)絲送至下腔靜脈，擴(kuò)張穿刺點(diǎn)，沿超滑導(dǎo)絲將導(dǎo)管鞘經(jīng)右心房、下腔靜脈送至肝靜脈開口，并送入導(dǎo)管進(jìn)行肝靜脈造影。沿導(dǎo)管鞘向肝右或肝中靜脈送入穿刺針，向門靜脈主干及分支方向穿刺，穿刺后拔出穿刺針，在導(dǎo)管尾端接注射器，回抽有靜脈血流出提示穿刺成功。門靜脈系統(tǒng)造影并測(cè)量門靜脈壓力。置入球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，擴(kuò)張穿刺道，沿導(dǎo)管送入支架，支架置入后，再次進(jìn)行門靜脈測(cè)壓造影如支架置入后造影顯示食管胃曲張靜脈仍然存在，可送導(dǎo)管遠(yuǎn)端于曲張靜脈開口處，以無水乙醇或不銹鋼圈栓塞之。術(shù)后預(yù)防肝性腦病、抗感染、肝素抗凝治療1周，出院后口服阿司匹林1～3月。②ET組：內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)采用六連套扎器(美國Wilson-Cook公司，型號(hào)：MBL-6-F)自賁門口齒狀線部位附近(曲張靜脈隆起部位)開始套扎，行密集、多位點(diǎn)結(jié)扎，盡可能結(jié)扎所有曲張靜脈，部分曲張靜脈不同部位可結(jié)扎2～3個(gè)皮圈，每隔2周重復(fù)1次，直至曲張靜脈完全消失或基本消失。

3 隨 訪 通過電子病歷、臨床隨訪、電話隨訪等方式收集資料。TIPS術(shù)后1周、1月、3月，之后每6月或懷疑有支架功能障礙時(shí)復(fù)查門靜脈系彩色多普勒超聲；ET組療程結(jié)束后1月復(fù)查胃鏡，之后每隔3月復(fù)查第2次、第3次胃鏡，再過6月后復(fù)查第4次胃鏡。隨訪至病人死亡或本研究結(jié)束(2015年2月)。本研究的主要觀察終點(diǎn)是再出血，次要觀察終點(diǎn)是死亡、肝性腦病等其并發(fā)癥的發(fā)生情況。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。連續(xù)性正態(tài)分布變量采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，連續(xù)性非正態(tài)分布變量使用Wilcxon-Mann Whitney 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。Kaplan-Meier曲線分析不同時(shí)間再出血、死亡及肝性腦病的發(fā)生情況；Log-Rank檢驗(yàn)比較不同治療方式對(duì)預(yù)后影響的差別。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者一般資料比較 見表1。兩組在性別、年齡、肝硬化病因、肝功能分級(jí)、內(nèi)鏡下表現(xiàn)以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。TIPS組平均隨訪時(shí)間(21.5±7.8)月，ET組(18.4±7.3)月。TIPS組48例均使用Fluency覆膜支架，33例術(shù)中同時(shí)行介入引導(dǎo)下食管胃曲張靜脈栓塞術(shù)。ET組46例均行內(nèi)鏡下食管曲張靜脈套扎術(shù)，套扎治療總次數(shù)約1～3次/例(平均1.2次/例)。

表1 兩組患者一般資料比較

2 再出血 TIPS組6例發(fā)生消化道再出血，ET組20例，兩組再出血率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)；各時(shí)間點(diǎn)比較(Bonferroni校正)：術(shù)后6周、12月及24月ET組發(fā)生再出血率均明顯高于TIPS組(圖1)。Cox多因素回歸分析顯示：各協(xié)變量(治療方法、合并門脈高壓性胃病、GOV2/IGV1、肝功能Child-Pugh分級(jí)、凝血時(shí)間、肝硬化病因)中只有治療方法即實(shí)施TIPS治療是再出血率的影響因素(TIPS治療：B=-1.712；Exp(B)=0.181，95%置信區(qū)間(0.065～0.499，P=0.001)。ET組20例再出血中5例選擇補(bǔ)救TIPS治療。補(bǔ)救TIPS治療中，1例術(shù)后3月再出血(使用裸支架)，復(fù)查支架狹窄，僅保守治療；1例于術(shù)后14月消化道大出血死亡，其余3例未發(fā)生再出血。

圖1 兩組肝硬化患者給予不同治療方法后再出血率比較

3 生存情況 TIPS組4例死亡(消化道出血1例、肝衰竭2例、其他1例)，ET組9例死亡(消化道出血5例、肝衰竭1例、肝性腦病1例、感染1例、其他1例)。Kaplan-Meier生存分析顯示：總體比較TIPS組生存率明顯高于ET組(P=0.039)；各時(shí)間點(diǎn)比較：術(shù)后6周兩組生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，術(shù)后12、24月TIPS組生存率明顯高于ET組(分別為0.979 與0.909；0.946 與 0.846)(圖2)。Cox多元回歸分析表明：各協(xié)變量(年齡、腹水、肝硬化病因、肝功能分級(jí)、CRE)中年齡、病毒性肝炎(HBV和HCV)后肝硬化、CRE>77 μmol/L是影響生存率的可預(yù)測(cè)因素。Wald檢驗(yàn)表明：調(diào)整這些危險(xiǎn)因素后，TIPS治療對(duì)提高生存率有益(B=-1.738)；Exp(B)=0.176，95%置信區(qū)間(0.041，0.750；P=0.019)。

圖2 兩組肝硬化患者給予不同方法治療后生存率比較

4 手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥 TIPS術(shù)后未發(fā)生任何的技術(shù)并發(fā)癥。1年的支架功能障礙的發(fā)生率為15%。

5 肝性腦病及其它并發(fā)癥 TIPS組術(shù)后新發(fā)肝性腦病10例(Child B級(jí)2例，C級(jí)8例)，ET組4例(ChildB級(jí)1例，C級(jí)3例)，Kaplan-Meier曲線分析顯示：總體比較兩組肝性腦病未發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.304)；各時(shí)間點(diǎn)比較顯示：術(shù)后3月ET組肝性腦病未發(fā)生率高于TIPS組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(TIPS組0.958 與ET組1.000)，術(shù)后12、24月差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。Cox多元回歸分析顯示：所有入選協(xié)變量(年齡、腹水、肝硬化病因、肝功能分級(jí)、CRE)對(duì)肝性腦病發(fā)生的影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(分組變量TIPS治療：B=0.565；Exp(B)=1.759，95%置信區(qū)間(0.510，6.067;P=0.371)。其它并發(fā)癥發(fā)生情況：TIPS組發(fā)生肝性脊髓病1例、發(fā)熱2例。ET組發(fā)生自發(fā)性腹膜炎1例、肝腎綜合征2例、發(fā)熱2例。

圖3 兩組肝硬化患者給予不同方法治療后 肝性腦病未發(fā)生率比較

討 論

目前臨床實(shí)踐指南推薦預(yù)防肝硬化靜脈曲張破裂出血的一線治療是藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療。但是，藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療并不能從根本上解決門脈高壓的問題，且病人常因不能耐受侵入性操作而放棄再次治療。TIPS通過降低門靜脈壓力，以達(dá)到防止和控制胃食管靜脈曲張?jiān)俪鲅?，再出血率低于?nèi)鏡治療[5]。本研究顯示：與內(nèi)鏡治療相比，TIPS可以更好的預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅陌l(fā)生，且能改善患者的生存，不影響患者肝性腦病的發(fā)生。對(duì)于肝硬化靜脈曲張?jiān)俪鲅念A(yù)防，是否可以考慮更早的進(jìn)行TIPS手術(shù)，仍然需要更多的臨床研究去證實(shí)。

支架功能障礙和肝性腦病的發(fā)生是限制TIPS發(fā)展與應(yīng)用的主要原因[6]。我們研究發(fā)現(xiàn)：總體比較兩組肝性腦病未發(fā)生率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.304)。在我們的研究中，TIPS術(shù)后患者的1年的支架功能障礙的發(fā)生率為15%，低于先前的研究。原因可能為在我們的研究中TIPS組使用的均為覆膜支架，而先前的研究中的TIPS術(shù)用的全為裸支架。既往對(duì)裸支架研究顯示TIPS術(shù)后1年支架狹窄率約30%～70%[7]。本研究顯示TIPS組5例明確為術(shù)后支架狹窄，僅1例發(fā)生在覆膜支架，而該病例在出院后未遵醫(yī)囑服用抗凝藥阿司匹林。這從側(cè)面反映覆膜支架的應(yīng)用確實(shí)能降低支架功能障礙的發(fā)生率。

既往研究顯示：TIPS術(shù)后再出血率為12%～22%，而內(nèi)鏡治療再出血率在20%～43%[8]，覆膜支架術(shù)后再出血率更低。本研究中TIPS組有17.2%的病人出現(xiàn)再出血，因支架狹窄再出血主要見于應(yīng)用裸支架的病人，ET組50%病人出現(xiàn)再出血，進(jìn)一步證實(shí)TIPS術(shù)在預(yù)防再出血方面優(yōu)于內(nèi)鏡治療，使用覆膜支架可以通過降低支架狹窄率進(jìn)一步減少再出血。既往大量臨床研究及薈萃分析表明，TIPS治療與內(nèi)鏡治療相比，并不能改善患者生存率，這也是國際指南將TIPS作為一線治療失敗后的救命治療的原因之一[9]。但大量研究顯示救命的TIPS術(shù)雖然能有效控制急性

出血，但術(shù)后1年生存率僅27%～55%[10]。原因可能為雖然救命的TIPS術(shù)能夠控制靜脈曲張出血，但患者的肝功及全身情況已經(jīng)很差，即使能夠成功進(jìn)行TIPS，患者的生存依然較差。但我們的研究顯示總體比較TIPS組生存率明顯高于ET組(P=0.039)。這可能也源于我們使用的多為覆膜支架，并且，我們的病人中實(shí)施TIPS的時(shí)間較早。關(guān)于這一結(jié)果仍需要更多的臨床研究去驗(yàn)證?？傊?，首次出血早期實(shí)施TIPS術(shù)在提高靜脈曲張出血患者中遠(yuǎn)期生存率方面可能優(yōu)于內(nèi)鏡治療，而將TIPS術(shù)作為傳統(tǒng)治療失敗后的救命治療方案可能因失去TIPS補(bǔ)救機(jī)會(huì)延誤病情降低生存率。

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