任慧妍，蔣建霞

1. 南京醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029；2. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化科，江蘇 南京 210029

腸道是人類微生物群棲息的重要的生態(tài)環(huán)境，其內(nèi)的微生物群體豐富多樣，參與了機(jī)體代謝、免疫等各方面的生理作用[1]，其中主要的4種腸道菌是厚壁菌、擬桿菌、放線菌和變形菌[2]。腸道微生物組成作為人體微生態(tài)系統(tǒng)中最重要最復(fù)雜的一部分，它的穩(wěn)定對(duì)于腸道黏膜屏障的構(gòu)建具有重要作用[3]。內(nèi)外源性的病理因素可破壞腸道微生態(tài)，引起一系列消化道與非消化道疾病。隨著腸道微生態(tài)與消化系統(tǒng)疾病研究的不斷深入，人們?cè)絹碓蕉嗟仃P(guān)注起腸道微生態(tài)與非消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系。本文主要著重討論腸道微生態(tài)改變對(duì)于非消化系統(tǒng)相關(guān)疾病的影響，對(duì)臨床文獻(xiàn)進(jìn)行綜合，簡(jiǎn)要闡述腸道微生態(tài)改變與非消化系統(tǒng)相關(guān)疾病的現(xiàn)狀、研究進(jìn)展及臨床治療。

1 腸道微生態(tài)系統(tǒng)及其與消化系統(tǒng)疾病的相關(guān)性

腸道微生物群是一組生活在人體和其他動(dòng)物消化道中的復(fù)雜微生物的總稱。在人類中，菌群的組成不僅受遺傳和年齡影響，還受到飲食和環(huán)境的影響[2]。事實(shí)上，腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)量約為人類所有細(xì)胞的數(shù)量的10倍[4]。腸道微生物群的成熟大都發(fā)生在生命的最初三年[5]。有關(guān)腸道的微生物基因分析顯示，人體腸道菌群的基因總數(shù)超過人類基因總數(shù)的150倍，并且腸道不同部位和不同生理結(jié)構(gòu)的菌種存在差異[6]，不同個(gè)體還可能存在許多相同的細(xì)菌種類[7]。在機(jī)體正常情況下，腸道微生物群不僅能促進(jìn)腸道消化吸收，在促進(jìn)體內(nèi)平衡作用如調(diào)節(jié)免疫功能、上調(diào)細(xì)胞保護(hù)基因、預(yù)防和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡以及維持屏障功能方面也發(fā)揮著重要作用[8]。

近年來，多項(xiàng)研究表明，腸道微生態(tài)系統(tǒng)紊亂和消化系統(tǒng)疾病具有密切聯(lián)系。使用廣譜抗生素破壞腸道微生態(tài)能導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉[4]，兒童早期缺乏微生物的暴露，缺乏膳食纖維，會(huì)抑制抗體的適當(dāng)發(fā)展，能使宿主易于患炎癥性腸病(包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)[9]。血漿中促炎細(xì)胞因子的增加以及腸屏障功能、菌群分布和數(shù)量的改變與腸易激綜合征有關(guān)[10]。腸道微生態(tài)可能通過誘導(dǎo)腸道黏膜炎癥反應(yīng)信號(hào)異常和在機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝過程中產(chǎn)生致癌的有毒代謝物質(zhì)，參與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展[11]。還有研究報(bào)道，腸道微生物可能通過影響常規(guī)腺瘤的發(fā)展在結(jié)腸直腸癌發(fā)生的早期階段發(fā)揮作用[12]。并且不同腸道腫瘤干細(xì)胞群表型之間潛在的相互轉(zhuǎn)化可能受到腸道微環(huán)境的影響[13]。

2 腸道微生態(tài)與非消化系統(tǒng)疾病的相關(guān)性

腸道微生態(tài)不僅與消化系統(tǒng)疾病息息相關(guān)，還與消化系統(tǒng)外的疾病有著密不可分的聯(lián)系。微生物和宿主之間有益相互作用的核心，是細(xì)菌和腸道內(nèi)其他微生物與宿主免疫系統(tǒng)的相互交流，并參與各種對(duì)宿主和微生物都有利的代謝過程[4]。因此腸道菌群結(jié)構(gòu)與數(shù)量的改變，或正常菌群的移位都有可能使宿主機(jī)體免疫力降低，產(chǎn)生炎性反應(yīng)，從而造成各種局部及全身性疾病。

2.1超重/肥胖與腸道微生態(tài) 超重和肥胖是指可損害人體健康的異?；蜻^量脂肪累積。當(dāng)前，由于經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，人們生活水平提高，飲食習(xí)慣發(fā)生改變，肥胖已經(jīng)成為了一種常見的社會(huì)性疾病。根據(jù)中國家庭營(yíng)養(yǎng)與健康調(diào)查(CHNS)數(shù)據(jù)，2009年中國超重人口達(dá)到5.29億，肥胖人口達(dá)到1.28億，從1989到2009年的20年間凈肥胖人口年均增長(zhǎng)率達(dá)38.1%[14]。而腸道微生態(tài)的變化在肥胖的產(chǎn)生中起到了不可忽視的作用。

腸道是能量吸收的重要器官。當(dāng)能量的攝取超過能量的消耗時(shí)，多余的能量將會(huì)以甘油三酯的方式儲(chǔ)存于白色脂肪組織中[15]。腸道微生物可以通過腸道中的信號(hào)通路影響宿主新陳代謝，對(duì)脂肪儲(chǔ)存中的炎癥、胰島素抵抗和能量沉積產(chǎn)生影響，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)機(jī)體肥胖程度，其效率取決于菌群組成。與此同時(shí)，肥胖也能反作用于腸道微生態(tài)，影響腸道微生物的組成[16]。肥胖宿主的微生物群多樣性減少，并且在其體內(nèi)的微生物中，從食物里提取能量的基因富集，宿主血清葡萄糖水平和短鏈脂肪酸(SCFAs)水平增加，進(jìn)而增加肝臟產(chǎn)甘油三酯，能夠使肥胖程度進(jìn)一步加強(qiáng)[17]。寧光院士團(tuán)隊(duì)[18]的一項(xiàng)針對(duì)中國肥胖者的研究顯示，在肥胖者腸道中多形擬桿菌的豐度下降，血清谷氨酸濃度升高；其對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，多形擬桿菌可通過抑制脂肪生成、促進(jìn)脂類分解和脂肪酸氧化，來降低小鼠脂肪量、增加瘦肉組織；而袖狀胃切除術(shù)可以部分恢復(fù)肥胖患者的腸道健康菌群，這可能有利于他們的減重。

2.2神經(jīng)精神病與腸道微生態(tài) 腦和腸道微生物群之間的作用是相互的。一方面在抑郁癥、慢性應(yīng)激和自閉癥患者觀察到的生理障礙狀態(tài)可能改變腸道的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[19]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可以通過調(diào)節(jié)飽腹感來控制機(jī)體食物攝入的飲食習(xí)慣的變化，來影響腸道微生物群的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而影響其組成[20]；另一方面，腸道微生物可以通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝和免疫機(jī)制來調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的功能，并與抑郁癥、精神分裂癥和帕金森等神經(jīng)精神疾病相關(guān)[20]。腸道菌群對(duì)腦代謝的影響，取決于腸上皮和血腦屏障的完整性。這種影響很大程度上可以通過由腸細(xì)菌分泌的外膜囊泡(OMV)來調(diào)節(jié)，OMV可以進(jìn)入體循環(huán)并被傳遞到包括大腦在內(nèi)的不同的器官，引發(fā)各種免疫和代謝反應(yīng)[21]。有研究顯示，在急性抑郁癥患者糞便中，擬桿菌、變形菌和放線菌的水平顯著增加，而厚壁菌顯著降低。并且糞便桿菌與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[22]。第三軍醫(yī)大學(xué)魏泓教授課題組[23]采用無菌小鼠驗(yàn)證了腸道菌群對(duì)抑郁癥的影響，利用糞菌移植技術(shù)將重度抑郁癥患者的腸道菌群移植入無菌小鼠內(nèi)，小鼠的碳水化合物及氨基酸代謝和相關(guān)微生物群基因受到干擾，可導(dǎo)致其出現(xiàn)抑郁癥樣的行為。這揭示了腸道微生態(tài)紊亂在抑郁癥樣行為發(fā)展過程中可能存在的因果作用。嚙齒動(dòng)物在受亞慢性苯環(huán)利定(subPCP)處理后，腸道核心微生物組發(fā)生改變，能產(chǎn)生精神分裂樣綜合征[24]。腸道微生態(tài)系統(tǒng)對(duì)帕金森的發(fā)病機(jī)制有重要的推動(dòng)作用，腸道可能作為帕金森病向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳播的病理學(xué)起點(diǎn)，并且腸道α-突觸核蛋白可以作為早期帕金森的可能生物標(biāo)志物[25]。

2.3皮膚病與腸道微生態(tài) 腸道菌群影響皮膚發(fā)病的機(jī)制尚不完全清楚，仍然是研究的活躍領(lǐng)域。目前已知，腸道菌群可以通過至少3種途徑來影響皮膚：腸道菌群產(chǎn)生特定化學(xué)因子進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)皮膚、腸道菌群自身進(jìn)入循環(huán)到達(dá)皮膚和免疫引起皮膚炎癥[26]。Clark等[27]指出腸道微生物可能增加尋常痤瘡患者血液中循環(huán)內(nèi)毒素的存在。雖然腸道和皮膚相互作用的機(jī)制了解甚少，但是痤瘡似乎具有潛在的腸道—皮膚連接。一組研究表明皮膚牛皮癬患者腸道放線菌水平低于健康對(duì)照組，并且與牛皮癬面積和嚴(yán)重程度(PASI)呈統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)相關(guān)，同時(shí)牛皮癬患者和對(duì)照組厚壁菌/擬桿菌比值與PASI呈顯著正相關(guān)[28]。另一項(xiàng)調(diào)查顯示，過敏性紫癜(HSP)患兒腸黏膜上皮損傷，影響腸道共生菌的能量供給及受體識(shí)別結(jié)合，產(chǎn)生異常排斥反應(yīng)，造成急性期腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)，主要表現(xiàn)為乳桿菌、雙歧桿菌含量下降。當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí)，腸道內(nèi)共生菌阻止致病菌入侵、抑制炎癥反應(yīng)等作用減弱，從而有助于HSP的發(fā)生發(fā)展[29]。還有學(xué)者認(rèn)為可能存在腸道—皮膚軸的參與，通過影響Th17細(xì)胞反應(yīng)活性，參與了皮膚炎癥反應(yīng)[30]。

2.4心腦血管疾病與腸道微生態(tài) 改革開放以來，由于生活條件和飲食條件的改變，中國心血管疾病發(fā)病率急劇上升。《中國心血管報(bào)告2016》推算目前我國心血管患病人數(shù)達(dá)2.9億，心血管病死亡率居首位，高于腫瘤和其他疾病[31]。而急性腦血管病是單病種致殘率最高的疾病，其高發(fā)病率、高病死率和高致殘率給社會(huì)、家庭和患者帶來沉重的負(fù)擔(dān)和巨大的痛苦[32]。

大量研究表明，腸道微生態(tài)與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭等心血管疾病相關(guān)。腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs，通過嗅覺受體Olfr78和G蛋白偶聯(lián)受體41(Gpr41)影響血管舒縮從而調(diào)節(jié)血壓[33]。三甲胺-N-氧化物(TMAO)是一種特殊的膳食營(yíng)養(yǎng)素的腸道微生物依賴代謝物，有研究者發(fā)現(xiàn)食物可以增加血漿中TMAO水平，使心臟中的炎癥和間質(zhì)纖維化升高，導(dǎo)致心臟功能障礙[34]，還能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣性硬化的發(fā)展，使顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄[35]。腸道通透性增加、病原菌和真菌的增加，可促進(jìn)心血管疾病的進(jìn)展。此外，嚴(yán)重的心力衰竭可以直接改變豚鼠體內(nèi)的糞便菌群，而不會(huì)造成明顯的充血[36]，這表明在排除其他因素的情況下，心血管疾病本身也會(huì)破壞腸道微生態(tài)。此外，心血管疾病的發(fā)生發(fā)展與口腔菌群的變化也有一定相關(guān)性，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化[37]，在此不做詳細(xì)贅述。

腸道微生物群可以通過感染免疫系統(tǒng)、代謝膽固醇和脂肪、產(chǎn)生TMAO來影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[38]。有研究顯示，癥狀性顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄患者腸道菌群結(jié)構(gòu)明顯改變，主要表現(xiàn)為腸桿菌屬、脫硫弧菌屬等有害機(jī)會(huì)定植菌含量的增加和有益菌含量的減少[35]。腸道微生物菌群的改變可能是誘發(fā)卒中后感染的關(guān)鍵因素[39]，會(huì)影響卒中后的損傷修復(fù)以及導(dǎo)致卒中后抑郁[38]。

2.5消化道外腫瘤與腸道微生態(tài) 研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)不僅和結(jié)腸直腸癌有關(guān)，還能觸發(fā)乳腺癌和前列腺癌。一些腸道細(xì)菌可能與雌激素的調(diào)節(jié)作用有關(guān)，腸道菌群的破壞可能會(huì)改變雌激素的再吸收，也會(huì)降低腸道黏膜的完整性，腸道細(xì)菌多樣性與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[40]。胃腸道細(xì)菌感染能增強(qiáng)小鼠模型中的前列腺上皮內(nèi)瘤變和微小浸潤(rùn)癌。在wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)異常、Apc(Min/+)突變的小鼠中，用幽門螺桿菌進(jìn)行胃腸道感染后，患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。早期腫瘤還可以通過腹膜內(nèi)注射來自突變小鼠的腸系膜淋巴結(jié)(MLN)細(xì)胞進(jìn)行傳播[41]。

3 腸道微生態(tài)制劑在相關(guān)疾病中的治療作用

3.1微生態(tài)制劑 微生態(tài)制劑的主要成分為正常的微生物群，其中大部分為益生菌。WHO和聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織將益生菌定義為“對(duì)宿主有益的活性微生物群”。其主要通過抑制有害菌的生長(zhǎng)、刺激酵解作用、刺激腸黏膜細(xì)胞增生和激活免疫系統(tǒng)來維持腸道微生態(tài)的平衡及腸黏膜屏障的完整[49]。當(dāng)前，微生態(tài)制劑主要用于臨床防治胃腸道消化系統(tǒng)疾病，但多種研究顯示其對(duì)于非消化系統(tǒng)疾病的療效也是十分顯著。乳桿菌和雙歧桿菌可以改變腸道細(xì)菌的豐度、減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到脂肪組織，有效地減輕高脂飲食喂養(yǎng)小鼠產(chǎn)生的肥胖[50]。長(zhǎng)雙歧桿菌能減少健康受試者的焦慮水平，還能降低應(yīng)激皮質(zhì)醇激素水平，同時(shí)受試者的視覺空間記憶也得到細(xì)微改善[51]。甚至早在上世紀(jì)30年代，就有醫(yī)生用嗜酸乳桿菌培養(yǎng)物作為益生菌來治療皮膚病[27]。有研究證實(shí)益生菌可以通過減少皮膚炎癥細(xì)胞因子的釋放來緩解過敏性和炎癥性皮膚病[52]。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，使用益生菌治療的慢性收縮期心力衰竭患者在短期尿酸和總膽固醇水平降低，左室射血分?jǐn)?shù)改善，這種治療方法安全且耐受性良好[53]。益生菌能保護(hù)心臟，降低心血管疾病的危險(xiǎn)因素[54]。在另一項(xiàng)關(guān)于干酪乳桿菌CRL431和乳腺癌關(guān)系的研究中，益生菌抑制了小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，減少了腫瘤血管分布，還降低腫瘤細(xì)胞外滲和肺轉(zhuǎn)移[55]。益生菌還能減輕HIV患者局部和系統(tǒng)性炎癥[47]。目前，微生態(tài)制劑在長(zhǎng)期治療效用方面還缺乏相關(guān)的研究報(bào)道。

3.2糞菌移植(FMT) 糞便微生物移植是指將健康人體的腸道微生物菌群轉(zhuǎn)移到患者胃腸道內(nèi)，使其腸道微生態(tài)恢復(fù)平衡，來治療腸道微生物群紊亂相關(guān)性疾病。其實(shí)FMT作為一種治療方式早在1 700多年前就被傳統(tǒng)中醫(yī)所使用[56]。我國學(xué)者張發(fā)明率先開展了標(biāo)準(zhǔn)化FMT，并且在標(biāo)準(zhǔn)化FMT治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染(CDI)中取得可喜進(jìn)展[57]。FMT在消化系統(tǒng)疾病的治療中的作用已經(jīng)被很多研究所證實(shí)，甚至有專家推薦FMT作為CDI治療的一線方案。FMT也有希望應(yīng)用于治療非消化系統(tǒng)疾病的領(lǐng)域。一項(xiàng)針對(duì)人體的研究顯示，通過糞菌移植將瘦供體的腸道菌群移植到肥胖者的腸道后，肥胖者的胰島素敏感性增加，糞便微生物多樣性也顯著增加[58]。這表明FMT可能成為未來治療肥胖、代謝綜合征和耐藥性高血壓方案的一部分。此外，F(xiàn)MT也對(duì)帕金森病和孤獨(dú)癥等神經(jīng)精神疾病的癥狀有改善作用[59]。目前，盡管FMT對(duì)消化道疾病的治療的研究已經(jīng)相對(duì)成熟，但是FMT對(duì)其他非消化系統(tǒng)疾病的治療缺乏更多的報(bào)道。其對(duì)部分非消化道疾病短期有效性已經(jīng)得到證實(shí)，但是長(zhǎng)期治療的效用及安全性尚不明確。FMT標(biāo)準(zhǔn)化流程及工業(yè)化前景依然需要更加深入的研究。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，腸道微生態(tài)與眾多非消化系統(tǒng)疾病息息相關(guān)。近年來，隨著腸道微生態(tài)與消化系統(tǒng)疾病相關(guān)性研究方面取得巨大進(jìn)展，腸道微生態(tài)與非消化系統(tǒng)疾病相關(guān)性的研究也進(jìn)入了新階段。特別是微生態(tài)制劑和標(biāo)準(zhǔn)化FMT的應(yīng)用，將腸道微生態(tài)與相關(guān)性疾病的治療緊密聯(lián)系起來。但是，目前腸道微生態(tài)與很多非消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系尚未明確，腸道微生物群結(jié)構(gòu)改變的比例和腸道菌移位的具體定位對(duì)疾病的發(fā)病影響還不清楚，因此對(duì)這些疾病的預(yù)防和治療也受到限制。

未來需利用不斷發(fā)展的分子生物學(xué)研究方法，將腸道微生態(tài)和非消化系統(tǒng)疾病的關(guān)聯(lián)性變得更加明確，更多關(guān)于腸道微生態(tài)的治療才能獲得突破性進(jìn)展。同時(shí)疾病的預(yù)防才會(huì)更加具有針對(duì)性。

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