賴勁東

玫瑰痤瘡是一種發(fā)生于面頰中部的慢性充血性炎癥性皮膚病，病變部位主要以面部毛囊皮脂腺和皮膚血管為主，目前關(guān)于本病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，研究發(fā)現(xiàn)主要與皮膚天然免疫屏障損害、神經(jīng)血管調(diào)節(jié)功能異常及面部血管舒縮功能障礙等因素有關(guān)[1,2]。紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型為玫瑰痤瘡中常見臨床類型，患者常表現(xiàn)為雙側(cè)面頰部陣發(fā)性潮紅，并伴有刺痛、瘙癢和干燥。臨床中，筆者采用他克莫司聯(lián)合硫酸羥氯喹治療本病，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年3月至2016年6月在本科室就診的紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者共79例，按照患者就診順序隨機(jī)分為治療組40例和對(duì)照組39例，治療組中男8例，女31例，年齡27～42歲，平均(35.42±8.81)歲，病程6個(gè)月～5年，平均(2.73±1.57)年；對(duì)照組中男9例，女30例，年齡26～44歲，平均(36.10±7.25)歲，病程5個(gè)月～5年，平均(2.42±1.31)年。兩組患者在性別、年齡及病程比較方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合美國(guó)國(guó)家玫瑰痤瘡協(xié)會(huì)專業(yè)委員會(huì)制定的玫瑰痤瘡中紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型分類標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)年齡20～50歲，性別不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)激素依賴性皮炎、接觸性皮炎、痤瘡、面部脂溢性皮炎等；(2)對(duì)他克莫司軟膏中任何成分過敏者；(3)哺乳期或妊娠婦女；(4)嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病或有皮膚惡性腫瘤家族史患者。

1.4 治療方法 治療組患者予以0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合硫酸羥氯喹治療，他克莫司外用涂抹于面部紅斑處，每日2次，硫酸羥氯喹口服，每日2次，每次0.2 g，共治療8周。對(duì)照組患者單獨(dú)予以他克莫司外用治療，治療方法及治療周期同治療組。

1.5 觀察指標(biāo) (1)紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分[4]本量表主要從紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰及瘙癢等5個(gè)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分為0～3分，其中紅斑評(píng)分，即0分：無(wú);1分：輕度(輕微分布，分布于面中部或全面部)；2分：中度(明顯病變，分布于面中部或全面部)；3分:重度(嚴(yán)重病變，廣泛分布于整個(gè)面部)；毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分。0分：無(wú)；1分：輕度(直徑<0.2 mm的小血管，面積<面部10%)；2分：中度(較多小血管和/或少量直徑>0.2 mm的大血管，面積為面部10%～30%)；3分：重度(大量小血管和/或大血管，面積<面部30%)。丘疹評(píng)分,0分：無(wú)；1分：少量；2分：中度；3分：明顯。膿皰評(píng)分，0分：無(wú)；1分：少量；2分：中度；3分：明顯。瘙癢評(píng)分，0分：無(wú)；1分：輕微瘙癢；2分：瘙癢可以忍受；3分：瘙癢難以忍受。5個(gè)條目總分越高表示患者癥狀越重，分別觀察兩組患者治療前、治療2周、4周、8周及治療結(jié)束后4周評(píng)分情況。

(2)采用VISIA皮膚圖像分析儀(美國(guó) CANFIELD Imaging Systems)檢測(cè) 定量觀察兩組患者面部治療前及治療8周時(shí)面部紅色區(qū)情況。

(3)臨床療效觀察[5]治療結(jié)束時(shí)，根據(jù)紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分計(jì)算療效指數(shù)：(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分/治療前評(píng)分×100%)，其中無(wú)效：療效指數(shù)<50%；有效：療效指數(shù)50%～74%；顯效：療效指數(shù)75%～99%；痊愈：療效指數(shù)為100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對(duì)于不同時(shí)間點(diǎn)的紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分采用重復(fù)測(cè)量資料方差分析，若檢驗(yàn)資料符合球形數(shù)據(jù)，則采用單變量方差分析，比較兩組間效應(yīng)差異；若不符合球形數(shù)據(jù)則采用多變量重復(fù)測(cè)量方差分析，比較兩組差異；兩組患者VISIA紅區(qū)比較，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；兩組患者臨床療效比較，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分比較 兩組患者治療前后紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分詳見表1。治療組患者在治療結(jié)束時(shí)及隨訪(治療結(jié)束后4周)共脫落5例，對(duì)照組脫落6例。治療前兩組患者紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。經(jīng)重復(fù)測(cè)量資料方差分析發(fā)現(xiàn)，測(cè)量數(shù)據(jù)為球形數(shù)據(jù)，多次測(cè)量結(jié)果之間不存在相關(guān)性。兩組間比較發(fā)現(xiàn)，在治療2周時(shí)，兩組患者紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在治療4周、8周，治療組患者紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分改善優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后面部VISIA紅區(qū)檢測(cè)結(jié)果 兩組患者治療前后VISIA面部紅區(qū)檢測(cè)結(jié)果詳見表2。治療前兩組患者面部紅區(qū)數(shù)值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療8周時(shí)，治療組患者在面部紅區(qū)數(shù)值改善方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分比較

表2 兩組患者治療前后面部VISIA紅區(qū)檢測(cè)比較

2.3 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效比較,詳見表3。治療第8周時(shí)，治療組患者臨床總有效率89.7%，對(duì)照組為71.4%，兩組患者臨床療效比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.03，P=0.044<0.05)，治療組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

表3 兩組患者臨床療效比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況 治療組有4例、對(duì)照組有3例患者在治療過程中分別出現(xiàn)面部輕度紅腫和灼熱感，繼續(xù)用藥2天后癥狀改善，兩組患者均未出現(xiàn)色素沉著、色素減退等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥性皮膚疾病，目前對(duì)于本病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，近幾年研究發(fā)現(xiàn)，本病的發(fā)生可能與患者神經(jīng)血管調(diào)節(jié)受體相關(guān)基因突變或存在易感基因，在紫外線、糖皮質(zhì)激素或螨蟲等誘發(fā)因素下，一方面皮膚表皮抗菌肽額Toll樣受體異常表達(dá)，皮膚防御屏障功能受損，另一方面感覺和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)后引起感覺神經(jīng)末梢釋放具有血管活性的神經(jīng)肽類物質(zhì)，引起神經(jīng)免疫相互作用和神經(jīng)脈管調(diào)節(jié)功能異常，從而導(dǎo)致本病的發(fā)生[6，7]。瞬時(shí)受體電位通道(Transient receptor potential channels, TRP)是一類位于細(xì)胞膜上的陽(yáng)離子通道，研究發(fā)現(xiàn)溫度敏感型TRP通道，包括TRPV1、TRPV2、TPRV3、TRPV4、TRPA1等，與皮膚瘙癢和炎癥有著密切的關(guān)系[8]。近年來研究發(fā)現(xiàn)TRPV1與玫瑰痤瘡患者臨床癥狀發(fā)生具有密切的關(guān)系[9]。TRPV1主要表達(dá)于為外周感覺神經(jīng)系統(tǒng)的A-纖維和C-型纖維，及皮膚表皮角質(zhì)細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，研究發(fā)現(xiàn)感覺神經(jīng)中的TRPV1能夠被傷害性溫度刺激(>43℃)及香草類化學(xué)物質(zhì)激活，從而產(chǎn)生皮膚瘙癢、燒灼感，并且能夠使感覺神經(jīng)C-纖維釋放多種神經(jīng)肽類物質(zhì)，包括P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽等，影響表皮角化細(xì)胞的分化和凋亡，促使肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生多種致癢和促炎介質(zhì)，從而導(dǎo)致皮膚神經(jīng)源性炎癥，損害皮膚表皮屏障功能的完整性[10-12]。

他克莫司是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，目前在臨床中已廣泛應(yīng)用于銀屑病、特應(yīng)性皮炎及玫瑰痤瘡等多種慢性炎癥性皮膚病[13]，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)他克莫司能夠刺激脊髓背根神經(jīng)節(jié)中C-型纖維，減少皮膚組織中神經(jīng)肽類物質(zhì)和肥大細(xì)胞脫顆粒[14，15]，但在使用他克莫司初期可使部分患者產(chǎn)生速發(fā)的辣椒素樣效應(yīng)，暫時(shí)性激活炎癥性皮膚區(qū)域TRPV1，誘導(dǎo)皮膚組織中肥大細(xì)胞脫顆粒、鈣離子內(nèi)流和P物質(zhì)釋放，從而產(chǎn)生暫時(shí)性的疼痛、灼熱、瘙癢和暫時(shí)性紅斑[16]，這也是本研究中部分患者脫落的主要原因，但通過反復(fù)的給藥后，能夠重復(fù)或延長(zhǎng)刺激TRPV1，促使鈣離子持續(xù)內(nèi)流到一定濃度后能夠使皮膚外周神經(jīng)元失去釋放神經(jīng)肽遞質(zhì)的能力，從而產(chǎn)生止癢、止痛及緩解局部皮膚炎癥的作用[17]。硫酸羥氯喹屬于喹諾酮類抗炎藥，隨著對(duì)其作用機(jī)制研究的不斷深入，目前已用于多種皮膚病的治療。研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹能夠抑制抗原肽-MHC蛋白物的形成，減少對(duì)于CD4+細(xì)胞的刺激，從而降低了自身抗原肽免疫反應(yīng)，并且其還能降低減少細(xì)胞免疫因子的釋放，抑制T淋巴細(xì)胞的免疫活性及肥大細(xì)胞釋放組胺，降低巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的吞噬作用及嗜酸粒細(xì)胞的趨化性，從而發(fā)揮免疫抑制及抗炎作用[18，19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹能夠減輕玫瑰痤瘡患者持久性紅斑、皮膚潮紅及炎性皮損，且未見明顯不良反應(yīng)[20]。

本研究結(jié)果顯示他克莫司聯(lián)合硫酸羥氯喹相比單獨(dú)使用他克莫司能夠有效的改善紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者臨床癥狀及面部紅區(qū)情況，但本研究仍存在一定局限性：(1)紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分屬于主觀性觀察指標(biāo)，雖然在研究中予以盲評(píng)分人員，但仍可能存在測(cè)量性偏移，影響研究結(jié)局穩(wěn)定性；(2)由于本病患者可能因外界環(huán)境等因素影響，導(dǎo)致臨床癥狀反復(fù)發(fā)作，應(yīng)加強(qiáng)遠(yuǎn)期臨床隨訪。

綜上所述，采取他克莫司聯(lián)合硫酸羥氯喹能夠有效改善紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者臨床癥狀及面部紅區(qū)情況，但在今后的研究中應(yīng)加強(qiáng)遠(yuǎn)期臨床療效觀察，并可采取分子生物學(xué)技術(shù)，觀察患者皮損處炎癥因子及相關(guān)免疫蛋白表達(dá)，以期更加科學(xué)化的評(píng)價(jià)他克莫司聯(lián)合硫酸羥氯喹治療本病的臨床療效。

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