呂小康 王 杰 刁其玉 張乃鋒

(中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所，農(nóng)業(yè)部飼料生物技術(shù)重點開放實驗室，北京 100081)

瘤胃功能的發(fā)育完善對于幼齡反芻動物至關(guān)重要，瘤胃生酮作用是促進瘤胃發(fā)育成熟的關(guān)鍵性因素。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，在單胃動物上研究表明，其主要參與線粒體內(nèi)脂肪酸的氧化和能量代謝[1-2]。近年來僅有少數(shù)研究報道了PPARs在生酮過程中的作用[3-4]，發(fā)現(xiàn)了PPARs的部分靶基因，例如3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A合成酶2(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthase 2,HMGCS2)和膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶1(cholesterol acyltransferase 1,ACAT1)2個基因。目前僅發(fā)現(xiàn)了與生酮作用相關(guān)的以及受到PPARs調(diào)控的部分酶，在小鼠上的研究表明丁酸可以激活PPARs[5]，但在反芻動物瘤胃中丁酸是否可以激活PPARs尚不得知，推測瘤胃中的丁酸很可能作為配體激活PPARs進而調(diào)控下游靶基因的表達。在單胃動物上僅有少數(shù)研究報道了PPARs基因表達的表觀遺傳學(xué)調(diào)控機制，例如，小鼠的PPAR-α啟動子區(qū)域的低甲基化造成了PPAR-α及其靶基因mRNA的表達[6]。丁酸可引起表觀遺傳學(xué)上的改變，因此作者推測瘤胃中的丁酸可以引起PPARs表觀遺傳上的改變，進而影響PPARs的表達。盡管如此，已有研究對于影響PPARs表達的表觀遺傳學(xué)機制的了解仍然十分有限。本文針對PPARs調(diào)控幼齡反芻動物瘤胃生酮的研究進展進行綜述，以期為進一步探索PPARs調(diào)控瘤胃生酮作用的分子機制提供部分線索，對于更深層次地理解瘤胃發(fā)育過程及建立最佳的反芻動物營養(yǎng)供給策略具有重要意義。

1 瘤胃生酮作用的發(fā)育特點

瘤胃功能的發(fā)育是保障反芻動物成年后健康生長的關(guān)鍵[7]。前人的研究表明，羔羊的瘤胃發(fā)育分為3個階段：非反芻階段(1～3周齡)、過渡階段(4～8周齡)以及反芻階段(9周齡以后)。反芻動物剛出生時，主要依靠消化母乳生存，其瘤胃并不具有成年反芻動物的功能。此時，葡萄糖是其主要的能量來源[1]。在隨后不斷與外界環(huán)境接觸的過程中，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐揽肯参镄燥暳仙?。在消化方式轉(zhuǎn)變的過程中，瘤胃也不斷發(fā)生變化，瘤胃內(nèi)壁出現(xiàn)高度的角質(zhì)化，瘤胃上皮細胞能夠吸收揮發(fā)性脂肪酸(volatile fatty acid,VFA)，進行代謝為機體提供能量，以確保瘤胃上皮能夠吸收足夠的營養(yǎng)物質(zhì)來滿足機體代謝的需要。羔羊從2日齡生長到6月齡對葡萄糖的利用約降低90%，期間瘤胃上皮細胞角質(zhì)化程度不斷增加，上皮細胞代謝的VFA也不斷增加，丁酸和乳酸的利用率逐漸升高，丁酸轉(zhuǎn)化為酮體的效率也不斷增加。瘤胃中的生酮作用主要指的是丁酸生成乙酰輔酶A，進而轉(zhuǎn)化為酮體乙酰乙酸和β-羥丁酸(BHBA)的過程。3-羥基-3-甲基-戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl-glutaric acid monoacyl-CoA,HMG-CoA)是生酮作用的限速酶，存在2種形式，包括3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A合成酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthase,HMGCS)1和HMGCS2。由于瘤胃中生酮作用主要是線粒體生酮，起主要作用的是HMGCS2。近年來，研究發(fā)現(xiàn)， HMGCS2和HMGCS1參與了瘤胃的生酮作用[4]。HMGCS2的表達受到PPARs的調(diào)控[3]。因此，PPARs在瘤胃生酮作用中發(fā)揮重要調(diào)控作用。

2 PPARs的結(jié)構(gòu)及功能

PPARs是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，其包括PPAR-α、PPAR-β以及PPAR-γ 3個成員，屬于受體超家族成員[8]。PPARs包含4個功能結(jié)構(gòu)域，人們?yōu)榱吮阌谘芯浚瑢⑵浞譃?個區(qū)域，用字母A～F表示。A、B 2個結(jié)構(gòu)域存在絲氨酸殘基，這些殘基能夠被絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)磷酸化，影響到PPARs的活性。C結(jié)構(gòu)域為DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DNA-binding domain,DBD)，PPARs通過此結(jié)構(gòu)域與反應(yīng)元件結(jié)合調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活性。D區(qū)域為轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，此區(qū)域與核內(nèi)輔因子結(jié)合調(diào)節(jié)PPARs的活性。E、F結(jié)構(gòu)域為配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(圖1)[9]。PPARs先與配體結(jié)合，再與視黃酸類受體(retinoid X receptor, RXR)結(jié)合形成異二聚體導(dǎo)致共價鍵性質(zhì)的改變，之后招募多種協(xié)同刺激因子，與其靶基因上游的啟動子過氧化物增殖體反應(yīng)元件(peroxisome proliferators reactive element,PPRE)識別并結(jié)合后發(fā)揮調(diào)控作用(圖2)[10-11]，PPRE是一個六核苷酸的重復(fù)(AGGTCA)。

目前，國內(nèi)外許多學(xué)者對PPARs在人類和單胃動物中的功能做了大量研究。PPAR-α、PPAR-β以及PPAR-γ在動物機體組織中的分布存在差異，其生理功能也有很大不同。PPAR-α是最早在哺乳動物上研究的PPARs亞型，在肝臟、心臟和腎臟高度表達，主要參與線粒體內(nèi)脂肪酸的轉(zhuǎn)運與氧化、能量代謝和氧化應(yīng)激[12]。PPAR-β在骨骼細胞中高度表達，主要參與脂肪酸的代謝。PPAR-β與PPAR-α具有相似的作用，也參與調(diào)控瘤胃上皮的增殖分化，且PPAR-β在瘤胃的表達量要顯著高于PPAR-α[13]，提示PPAR-β在調(diào)控瘤胃上皮細胞增殖中可能發(fā)揮更重要的作用，但還需進一步研究證實。在人類癌癥的研究中，PPAR-γ在腎癌細胞中表達量顯著升高，而正常腎癌細胞中表達量正常[14]，提示PPAR-γ在調(diào)控細胞增殖過程中可能發(fā)揮調(diào)控作用。PPAR-γ在反芻動物的瘤胃中同樣檢測到表達且表達量較PPAR-α高[15]。但PPAR-γ在反芻動物瘤胃中是否發(fā)揮調(diào)控上皮細胞增殖的作用還有待考究。近年來，PPARs在反芻動物上的作用受到許多專家學(xué)者的重視，尤其是PPARs在脂代謝中的作用。脂肪酸及脂肪酸衍生物都可以作為PPARs的配體，激活PPARs。PPARs在脂質(zhì)代謝和碳水化合物代謝中承擔(dān)至關(guān)重要的角色[16]，與特異性配體結(jié)合后可以促進脂肪細胞的增殖[17]。PPAR-α在反芻動物上研究相對較少，PPAR-α在奶牛的腎臟和肝臟大量表達，而瘤胃中表達量較少[15]。早在16年前，在山羊上的研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-α參與了肝臟中的脂肪酸氧化[18]。隨后，Schlegel等[19]進一步研究發(fā)現(xiàn)PPAR-α通過調(diào)控肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1A(carnitine palmitoyltransferase 1A,CPT1A)的表達調(diào)節(jié)脂肪酸代謝。相比于PPAR-α，雖有研究表明PPAR-β也參與脂肪酸的氧化[20]，但還有待于考證。PPAR-γ在反芻動物上研究最多，其在脂肪組織中高度表達，它與脂肪的生成[21]和長鏈脂肪酸的氧化有關(guān)[22]。

DBD:DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域 DNA-binding domain；LBD：配體結(jié)合域 ligand binding domain。

圖1PPARs的一級結(jié)構(gòu)、二級結(jié)構(gòu)和三級結(jié)構(gòu)

Fig.1 PPARs primary, secondary and tertiary structures[9]

PPARs：過氧化物酶體增殖物激活受體 peroxisome proliferator-activated receptors；RXR：視黃酸類受體 retinoid X receptor；DNA PPRE：DNA過氧化物增殖體反應(yīng)元件 DNA peroxisome proliferators reactive element；HMGCS2：3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A合成酶2 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthase 2；APO-A：載脂蛋白-A apolipoprotein-A；FABP1：脂肪酸結(jié)合蛋白1 fatty acid binding protein 1；FABP3：脂肪酸結(jié)合蛋白3 fatty acid binding protein 3；CPT1：肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1 carnitine palmitoyltransferase 1；CPT2：肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶2 carnitine palmitoyltransferase 2；unsaturated fatty acid：不飽和脂肪酸；saturated fatty acid：飽和脂肪酸；fibrate drug：貝特類藥物；ketogenesis：生酮作用；lipid transport：脂質(zhì)運輸；fatty acid transport：脂肪酸轉(zhuǎn)運；fatty acid oxidation：脂肪酸氧化。

圖2PPARs信號途徑示意圖

Fig.2 The sketch map of signal transduction pathways of PPARs[10-11]

3 PPARs調(diào)控瘤胃生酮作用的分子機制

反芻動物在瘤胃發(fā)育的過程中，酮體生成量不斷增加，PPARs被配體激活后調(diào)控下游靶基因的表達，促進瘤胃生酮和瘤胃上皮細胞的增殖與分化。近年來，隨著基因表達譜分析的廣泛應(yīng)用，許多研究發(fā)現(xiàn)，伴隨瘤胃乳頭的生長加快，出現(xiàn)了許多差異表達基因。其中，HMGCS2、ACAT1和脂肪酸結(jié)合蛋白3(fatty acid binding protein 3,FABP3)等基因的啟動子區(qū)域都包含1個PPRE的反應(yīng)元件，這些基因的表達受到PPAR-α的調(diào)控[22]。因此，PPAR-α在瘤胃發(fā)育的過程中，具有至關(guān)重要的調(diào)控作用。Kinoshita等[5]研究發(fā)現(xiàn)，VFA可以影響瘤胃的生酮作用以及生酮基因的表達，因此Penner等[23]提出一個假設(shè)，在瘤胃從利用葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)槔枚∷嵘倪^程中，VFA影響PPAR-α表達進而調(diào)控生酮作用。Connor等[24]在探索瘤胃發(fā)育的分子機制時，發(fā)現(xiàn)PPAR-α與瘤胃上皮細胞的增殖與分化有關(guān)。此外，PPAR-α的另一個靶基因——成纖維生長因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)在能量代謝中起重要作用。在小鼠上的研究發(fā)現(xiàn)，用PPAR-α的激動劑處理，小鼠的FGF21表達量升高，而FGF21能夠使肝臟中CPT1A和HMGCS2的表達量升高，促進生酮作用的發(fā)生[25]。但在幼齡反芻動物瘤胃中PPAR-α是否能夠誘導(dǎo)FGF21的表達，F(xiàn)GF21是否促進瘤胃中HMGCS2的表達進而促進瘤胃生酮還不曾得知。

對于單胃動物，人工合成的WY-14643是PPAR-α的特異性配體[26]，L165041是PPAR-β的特異性配體[27]，TZD是PPAR-γ的特異性配體[28]，這些配體都能與PPARs特異性結(jié)合，激活PPARs，發(fā)揮基因調(diào)控作用。而對于反芻動物來說，其體內(nèi)本身可能存在PPARs的特異性配體。瘤胃內(nèi)的葡萄糖以及發(fā)酵產(chǎn)生的長鏈脂肪酸(long-chain fatty acid,LCFA)、丙酸、丁酸都有可能作為PPARs的特異性配體激活PPARs，調(diào)控靶基因的表達，促進瘤胃生酮作用和瘤胃乳頭的發(fā)育(圖3)[15,29-33]，但仍待研究證實。在反芻動物體內(nèi)LCFA是否為真正意義上的PPARs配體還尚待考究，因為在小鼠上研究表明，肝臟中LCFA通過激活其他轉(zhuǎn)錄因子來發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，在肝臟中除PPARs外，肝細胞核因子-4(hepatic nuclear factor 4,HNF4)、肝孤兒受體(liver X receptor,LXR)都可以結(jié)合LCFA[31]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，雌激素相關(guān)受體(estrogen-related receptors,ESRRA)可以直接激活PPAR-α的基因表達[32]。Connor等[24]在犢牛上的研究表明，激活的ESRRA進一步激活PPAR-α來調(diào)節(jié)瘤胃生酮作用。PPAR-α和PPAR-γ為過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1,PGC-1)的調(diào)節(jié)因子，而PGC-1是ESRRA的調(diào)節(jié)因子。因此，PPAR-α和PPAR-γ通過與PGC-1的互作來激活ESRRA(圖3)[33]。闡明PPAR、ESRRA與PGC-1之間的相互關(guān)系對于理解PPAR與瘤胃生酮作用來說非常重要。

4 PPARs基因表達的表觀遺傳學(xué)調(diào)控機制

表觀遺傳學(xué)是指除DNA序列以外的變化(環(huán)境因素)引起的表型及基因表達改變的分子機制，包括DNA的甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和染色質(zhì)重塑等現(xiàn)象[34]。在小鼠上的研究發(fā)現(xiàn)，丁酸可以激活PPAR-γ[5]，且PPAR-α?xí)ㄟ^DNA高甲基化或低甲基化被靜默或被激活[6]。小鼠飼喂果糖后發(fā)現(xiàn)PPAR-α和CPT1A基因啟動子區(qū)域的高甲基化，導(dǎo)致了PPAR-α和CPT1A的表達量降低，而飼喂甜菜堿顯著降低小鼠PPAR-α啟動子區(qū)甲基化水平，上調(diào)了PPAR-α及其靶基因的表達量。在大鼠上同樣發(fā)現(xiàn)PPAR-α啟動子區(qū)較低的DNA甲基化，上調(diào)PPAR-α的表達量，增加肝臟內(nèi)脂肪酸的β氧化[35]。在人類[36]以及小鼠[37]的研究都表明，與脂代謝有關(guān)的基因表達會受到DNA甲基化的影響。在奶牛飼糧中補充蛋氨酸導(dǎo)致了DNA整體低甲基化和PPAR-α的特異區(qū)域的高甲基化，PPAR-α的表達上調(diào)[38]。因此，對幼齡反芻動物進行營養(yǎng)調(diào)控，與脂代謝和生酮作用相關(guān)的基因也會受到DNA甲基化的影響。DNA甲基化的高低影響到PPARs的激活進而影響靶基因的表達，且丁酸在幼齡反芻動物瘤胃發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。鑒于此，我們提出假設(shè)，丁酸調(diào)控瘤胃PPARsDNA甲基化，甲基化的改變改變了PPARs及其靶基因的表達，進而改變了瘤胃的生酮作用(圖4)[35-37]。組蛋白修飾引起的染色質(zhì)重塑在真核生物基因的表達調(diào)控中發(fā)揮重要作用。組蛋白乙酰化由組蛋白乙?；?histone acetylases,HATs)和組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC)催化完成[39]。組蛋白的乙酰化能夠激活基因的轉(zhuǎn)錄，去乙酰化能夠抑制基因的轉(zhuǎn)錄。研究表明，丁酸能夠使組蛋白高度乙?；?，具有HDAC抑制劑的作用[40]。因此，反芻動物瘤胃內(nèi)發(fā)酵產(chǎn)生的丁酸很可能作為HDAC抑制劑影響PPARs的轉(zhuǎn)錄，進而影響到瘤胃的生酮作用和發(fā)育(圖4)，但有待考證。目前，針對瘤胃發(fā)育過程中存在的表觀遺傳學(xué)機制研究甚少，對于調(diào)控瘤胃內(nèi)PPARs表達的表觀遺傳學(xué)機制尚未有研究報道。

5 小 結(jié)

生酮作用是瘤胃成熟的標(biāo)志，PPARs是調(diào)控生酮作用和瘤胃發(fā)育的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。目前僅發(fā)現(xiàn)了與生酮作用相關(guān)的以及受到PPARs調(diào)控的部分酶，在小鼠上研究發(fā)現(xiàn)丁酸可以激活PPARs，但丁酸在反芻動物瘤胃內(nèi)是否激活PPARs尚未報道。PPARs調(diào)控瘤胃生酮作用的途徑以及激活PPARs的因素尚未清楚，其可能的分子機制是：瘤胃中的葡萄糖以及發(fā)酵產(chǎn)生的VFA(尤其是丙酸和丁酸)作為配體激活PPARs，進而調(diào)控靶基因的表達。VFA(尤其是丁酸)影響瘤胃DNA的甲基化水平，調(diào)控PPARs及相關(guān)靶基因的表達，丁酸作為HDAC抑制劑影響PPARs的轉(zhuǎn)錄，進而影響到瘤胃的生酮作用和發(fā)育。但PPARs調(diào)控瘤胃生酮作用的途徑以及激活PPARs的因素尚未清楚。PPARs的3個亞型在反芻動物瘤胃中的相對表達量仍需要進一步研究證實，3個亞型之間功能的相對重要性非常值得探索。

rumen：瘤胃；activated ESRRA：活化的雌激素相關(guān)受體 activated estrogen-related receptors；PGC-1：過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1 peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1；HMGCS2：3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A合成酶2 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthase 2；ACAT1：膽固醇酰基轉(zhuǎn)移1 cholesterol acyltransferase 1；glucose：葡萄糖；butyrate：丁酸；propionate：丙酸：ketogenesis：生酮作用；proliferation：增殖；differentiation：分化；activate：活化；interact：互作。

圖3PPARs調(diào)控瘤胃生酮與發(fā)育

Fig.3 The regulation of ketogenosis and rumen development by PPARs[15,29-33]

rumen：瘤胃；PPARs：過氧化物酶體增殖物激活受體 peroxisome proliferator-activated receptors；butyrate：丁酸；DNA methylation：DNA甲基化；histone acetylation：組蛋白乙?；籯etogenesis：生酮作用；rumen papillae growth：瘤胃乳頭生長；activate：活化。

圖4PPARs基因表達的表觀遺傳學(xué)調(diào)控機制

Fig.4 Epigenetic regulation of PPARs gene expression[35-37]

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