李俊芳，景偉文，李德強(qiáng)，潘 樂

蘋果生產(chǎn)對農(nóng)藥的依賴性很大，其中使用的農(nóng)藥為有機(jī)磷類、氨基甲酸酯類、有機(jī)氯類、擬除蟲菊酯類、苯氧乙酸類等，這使得蘋果存在較大的農(nóng)藥殘留安全隱患。早在20世紀(jì)80年代，蘋果中的農(nóng)藥殘留問題就開始受到廣泛關(guān)注。目前，我國蘋果農(nóng)藥殘留標(biāo)準(zhǔn)涉及51 種農(nóng)藥，9 種劇毒、高毒、高殘留農(nóng)藥不得檢出（GB 2763—2014《食品中農(nóng)藥最大殘留限量》）。蘋果作為新疆果農(nóng)的主要經(jīng)濟(jì)來源之一，一半以上用于出口，而因農(nóng)藥殘留問題在對外貿(mào)易中造成巨大損失。因此，針對新疆蘋果種植特點，建立新疆蘋果中農(nóng)藥多殘留的快速篩查方法，可快速、高效地對即將出口的新疆蘋果進(jìn)行農(nóng)藥殘留篩查，有效避免新疆果農(nóng)的經(jīng)濟(jì)損失，提高出口貿(mào)易成功率。

對于農(nóng)藥多殘留的檢測，早期文獻(xiàn)報道多采用氣相色譜[1]或氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用[2-4]法，雖然這種方法分析速度較快，但受檢測器的限制，定性準(zhǔn)確性相對較差，并且不適于難揮發(fā)、熱不穩(wěn)定的農(nóng)藥的分析檢測。高效液相色譜[5-6]和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用[7-11]等在樣品的測試范圍方面，發(fā)揮了較大的優(yōu)勢。但單純液相色譜定性能力有限，檢出限也往往難以滿足歐盟等對農(nóng)藥殘留檢測的要求。傳統(tǒng)的液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法，通常配備的是分辨率低于10 000的低分辨質(zhì)譜，在檢測中很難區(qū)分0.01 Da的質(zhì)量差異，常出現(xiàn)假陽性結(jié)果。Q Exactive將四極桿和Orbitrap高分辨技術(shù)結(jié)合起來，在提高靈敏度和改善定性結(jié)果準(zhǔn)確性的同時，大大提高了其定量能力，在小分子化學(xué)污染物的分析方面具有巨大的應(yīng)用前景[12-17]。

但是，盡管用高分辨質(zhì)譜，仍會存在±5×10－6Da的質(zhì)量檢測偏差，造成5%假陽性結(jié)果。雖然采用母離子-子離子對進(jìn)行確證可有效提高結(jié)果準(zhǔn)確度，但前提是母離子必須能夠電離出子離子，其次其他化合物電離出的相同質(zhì)荷比的子離子，也會被記入定量，同樣存在較大定量誤差。為了解決以上問題，Paul等[18]的研究利用四極桿結(jié)合軌道阱液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)[19-23]的可變數(shù)據(jù)獨立采集（variable data-independent analysis，vDIA）模式代替全離子碎裂電離模式，使母離子與子離子相關(guān)聯(lián)，從而得到了很好的定性、定量結(jié)果。

本實驗優(yōu)化了快速樣品前處理技術(shù)QuEChERS（quick, easy, cheap, effective, rugged and safe）提取方法[24-27]、分散固相萃?。╠ispersive solid phase extraction，d-SPE）凈化條件，并采用超高效液相色譜-串聯(lián)高分辨質(zhì)譜（ultra performance liquid chromatography-high resolution tandem mass spectrometry，UPLC-HRMS/MS）[28-30]分離檢測新疆蘋果中7 種常見農(nóng)藥多殘留量的可能性，建立了vDIA-UPLC-HRMS/MS檢測新疆蘋果中農(nóng)藥多殘留量的分析方法。并將此方法應(yīng)用于實際樣品的分析，獲得了較好的分析結(jié)果。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

蘋果為新疆本地產(chǎn)，購于農(nóng)貿(mào)批發(fā)市場。

吡蟲啉、毒死蜱、氰戊菊酯、辛硫磷、嘧啶磷、氯氰菊酯、殺撲磷標(biāo)準(zhǔn)品（純度＞99%） 農(nóng)業(yè)部環(huán)境保護(hù)科研監(jiān)測所；甲醇、乙腈（均為色譜純）美國Sigma-Aldrich公司；無水硫酸鎂、無水醋酸鈉、氯化鈉（用前在馬弗爐500 ℃灼燒4 h，冷卻后貯于干燥器中備用）、甲酸、醋酸（均為分析純） 國藥集團(tuán)化學(xué)試劑上海有限公司；N-丙基乙二胺（primary secondary amine，PSA）、C18封端的硅膠（C18E） 日本島津公司；0.2 μm有機(jī)相微孔濾膜 美國Thermo-Fisher公司；實驗用水為艾柯純水儀制備高純水。

1.2 儀器與設(shè)備

Q Exactive四極桿-靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜系統(tǒng)（配有加熱電噴霧離子源（heated electrospray ionization，HESI）及Xcalibur 2.0數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)；Dionex UltiMate 3000快速高效液相色譜系統(tǒng)） 美國Thermo-Fisher公司；TD5A-WS離心機(jī) 上海湘儀離心機(jī)廠；HZQ-50H回旋振蕩器 上海一恒科學(xué)儀器有限公司。

1.3 方法

1.3.1 色譜條件

色譜柱：Thermo aQ C18柱（100 mm×2.1 mm，2.6 μm）；流動相：5 mmol/L醋酸銨溶液（A）和0.1%甲酸-乙腈溶液（B），梯度洗脫見表1。流速0.2 mL/min，柱溫20 ℃；進(jìn)樣量5 μL。

表1 流動相的梯度洗脫程序Table 1 Gradient program of mobile phase

1.3.2 質(zhì)譜條件

Q Exactive質(zhì)譜儀配備HESI（正離子模式）；室內(nèi)環(huán)境控制在溫度20 ℃、相對濕度40%；噴霧電壓：3.5 kV；HESI源溫度：300 ℃；離子源溫度：250 ℃；鞘氣壓力：35 arb；輔助氣壓力：10 arb；反吹氣壓力：0 arb；射頻電壓：55 V；源內(nèi)氮氣99%；高能碰撞池及離子阱中的緩沖氣均為高純氮99.99%；每3 d用正離子校正液（包含咖啡因、四肽MRFA、ultrmark及四丁胺）校正一次正離子模式；所有定量數(shù)據(jù)均由全掃描/target-MS2模式得到，該模式是由全掃描模式聯(lián)合vDIA碎裂方式，依據(jù)碎片離子能量進(jìn)行二級子離子掃描組成；全掃描質(zhì)譜的分辨率為70 000 FWHM；自動增益控制設(shè)為1.0×106，最大離子進(jìn)樣時間為100 ms；掃描范圍m/z 50～500；歸一化碰撞能量為35%。

1.3.3 樣品前處理方法

1.3.3.1 未加緩沖鹽的QuEChERS方法

稱取5.0 g試樣于50 mL具塞離心管中，加入10.0 mL乙腈，振蕩30 min，加入4.00 g無水硫酸鎂和1.00 g氯化鈉，劇烈振蕩1 min，6 000 r/min離心5 min，取1 mL上清液快速加入裝有0.75 g無水硫酸鎂和0.25 g PSA及0.25 g C18E的10 mL離心管中，快速手動振搖20 次，取上清液過0.2 μm有機(jī)相微孔濾膜，取5 μL濾液直接上機(jī)檢測。

1.3.3.2 加入酸性緩沖液的QuEChERS方法

將1.3.3.1節(jié)“加入10.0 mL乙腈、4.00 g無水MgSO4、1.00 g NaCl”改為“加入10.0 mL 1%醋酸-乙腈、4.00 g無水MgSO4、1.00 g無水醋酸鈉”；或改為“加入10.0 mL 0.1%甲酸-乙腈、4.00 g無水MgSO4、1.00 g NaCl”其余與1.3.3.1節(jié)一致。

1.3.4 實際樣品的測定

對烏魯木齊市購置的蘋果樣品，采用優(yōu)化方法進(jìn)行處理，并采用不含目標(biāo)化合物的蘋果樣品作為空白對照，進(jìn)行條件優(yōu)化和方法驗證。

2 結(jié)果與分析

2.1 色譜條件的選擇

農(nóng)藥回收溶劑為乙腈，為減少色譜分離過程的波動，采用乙腈-水體系為流動相。采用Thermo aQ C18色譜柱分析，比較純水和0.1%甲酸溶液為流動相A、乙腈和0.1%甲酸-乙腈為流動相B的效果。在流動相水相中添加5 mmol/L醋酸銨、有機(jī)相中添加0.1%甲酸后，既有利于化合物的離子化，提高化合物的響應(yīng)值，又有利于改善7 種農(nóng)藥的峰形，因此選擇5 mmol/L醋酸銨溶液為流動相A，0.1%甲酸-乙腈為流動相B。乙腈洗脫能力強(qiáng)，可減少雜質(zhì)在色譜柱中的殘留，延長色譜柱壽命。除此之外，適量加入甲酸和乙酸銨可以抑制[M＋Na]＋峰的形成，促進(jìn)[M＋H]＋峰的形成，能夠在一定程度上改變色譜峰峰形并增強(qiáng)其響應(yīng)值，從而提高檢測的靈敏度。

采用優(yōu)化的最佳色譜條件（表1）對蘋果中常用的7 種農(nóng)藥進(jìn)行測定，7 種農(nóng)藥混標(biāo)色譜圖見圖1，出峰順序分別為吡蟲啉6.81 min、毒死蜱7.34 min、氰戊菊酯7.77 min、辛硫磷8.55 min、嘧啶磷9.26 min、氯氰菊酯9.27 min、殺撲磷9.71 min，峰形尖銳，靈敏度高。

圖1 7 種農(nóng)藥的提取離子色譜圖Fig. 1 Extracted ion chromatograms of 7 pesticides

2.2 質(zhì)譜條件的選擇

由于Q Exactive質(zhì)譜儀結(jié)合四極桿質(zhì)譜與Obitrap質(zhì)譜各自的優(yōu)點，具有高分辨率和高靈敏度的特點。與三重四極桿質(zhì)譜定量手段不同，Q Exactive質(zhì)譜在全掃描結(jié)合dd-MS2模式下應(yīng)用vDIA碎裂模式，同時進(jìn)行全掃描和全范圍＋二級質(zhì)譜掃描，具有更好的定性、定量準(zhǔn)確度。在HESI＋模式下，對7 種農(nóng)藥的質(zhì)譜條件進(jìn)行了優(yōu)化，分別采用全掃描和全掃描結(jié)合dd-MS2的子離子掃描方式，優(yōu)化得到了母離子、子離子及最佳碎裂能量，以響應(yīng)值最大的子離子為定量離子，以相對豐度較高的兩個離子對為定性依據(jù)，增加了定性的準(zhǔn)確度，從而得到了最優(yōu)的質(zhì)譜條件（表2）。

表2 7 種農(nóng)藥的質(zhì)譜采集參數(shù)Table 2 Mass spectral parameters for 7 pesticides

采用Q Exactive質(zhì)譜儀在UPLC-HRMS/MS條件下，對基質(zhì)共存的多種農(nóng)藥進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在純?nèi)軇┲袠悠返碾x子峰強(qiáng)度或大于或小于在基質(zhì)中樣品的離子峰強(qiáng)度，說明基質(zhì)在一定程度上影響著農(nóng)藥的電離。

2.3 樣品前處理方法的優(yōu)化

2.3.1 提取劑的選擇

為找到最佳的提取劑，基于QuEChERS方法進(jìn)行改進(jìn)。QuEChERS方法中的提取劑對一些弱酸性農(nóng)藥和穩(wěn)定性差的農(nóng)藥回收率低，這與處理過程未考慮農(nóng)藥本身的性質(zhì)有關(guān)，在中性或弱堿性條件下處理樣品，使農(nóng)藥分解，導(dǎo)致提取率偏低。本實驗針對這一問題，在提取農(nóng)藥時，加入了甲酸或醋酸調(diào)節(jié)基質(zhì)pH值環(huán)境，來改善蘋果中農(nóng)藥的回收率。

為考察提取劑對7 種農(nóng)藥的提取效果，選擇添加100 μg/kg的農(nóng)藥混標(biāo)的蘋果空白為實驗對象，分別采用原創(chuàng)QuEChERS方法中的提取劑乙腈，及改良后的提取劑0.1%甲酸-乙腈和1%醋酸-乙腈，對100 μg/kg混合加標(biāo)的蘋果樣品進(jìn)行提取，并按照1.3.3節(jié)對提取劑進(jìn)行凈化。測定原創(chuàng)QuEChERS方法平均回收率為85%；以0.1%甲酸-乙腈為提取劑時平均回收率為103%，相對于原創(chuàng)方法，回收率有所提高，但偏差較大；以1%醋酸-乙腈為提取劑時平均回收率為99%，且波動?。ū?）。這主要是由于1%醋酸-乙腈為提取劑時，加入的鹽為醋酸鹽，構(gòu)成醋酸-醋酸鈉的緩沖溶液，使得提取過程pH值控制在5左右，有利于農(nóng)藥的提取。

表3 不同提取劑對回收率的影響Table 3 Influence of different extractants on the recovery

2.3.2 凈化劑的選擇

QuEChERS方法采用PSA為凈化劑，進(jìn)行d-SPE凈化，PSA直接加入經(jīng)鹽析分層的樣品提取液中以吸附基質(zhì)中的干擾物，固相萃取時間不應(yīng)過長，否則固相吸附劑也會吸附目標(biāo)化合物，導(dǎo)致回收率降低，影響測定結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，d-SPE過程在加入提取劑后，手動上下快速振搖20 次，立即過膜上機(jī)測試。

為考察不同凈化劑的凈化效果，同樣選擇添加100 μg/kg的農(nóng)藥混標(biāo)的蘋果空白為實驗對象，考察PSA、C18E、石墨化炭黑（graphitized carbon black，GCB）及其組合為凈化劑（保持總質(zhì)量為500 mg），采用d-SPE法對提取劑進(jìn)行凈化，其他步驟與1.3.3節(jié)同。

圖2 使用不同凈化劑的前處理方法對吡蟲啉的回收率Fig. 2 Recoveries of imidacloprid with various purification agents

由圖2可見，當(dāng)添加GCB時，回收率均較低，這可能是由于其較強(qiáng)的吸附能力，吸附了少量農(nóng)藥樣品的緣故。單獨使用PSA和C18E時回收率均可達(dá)90%以上，當(dāng)組合使用兩種凈化劑回收率大大提高。凈化效果依次為PSA＋C18E＞PSA≥C18E＞PSA＋C18E＋GCB＞GCB，因此選擇PSA＋C18E為凈化劑。

2.3.3 樣品與分散劑比例的選擇

固定樣品提取劑1.0 mL，分別考察當(dāng)分散劑PSA＋C18E分別為0.2、0.5、0.6、0.8、1.0、2.0、3.0 g時7 種農(nóng)藥的回收情況。如圖3所示，表明物料比為1.0∶0.5時，凈化效果和回收率都比較好。

圖3 樣品與分散劑的比例Fig. 3 Effect of dispersing agent dosage on the recovery

因此，最終確定前處理方法：以1%醋酸-乙腈液為提取劑加入醋酸鈉作為鹽析試劑，構(gòu)成pH值為5的緩沖提取劑；以PSA＋C18E為組合凈化劑，物料比為1.0∶0.5。

2.4 方法學(xué)驗證

方法學(xué)驗證結(jié)果（表4）表明該方法具有較好的回收率，所有農(nóng)藥的回收率均在70%～120%之間。從表4還可看出，本方法檢出限（limits of detection，LOD）為0.003～0.1 mg/kg，定量限（limits of quantification，LOQ）為0.02～0.5 mg/kg，較為滿意。7 種農(nóng)藥線性關(guān)系良好，可滿足每一個目標(biāo)化合物的分析要求，相關(guān)系數(shù)均大于0.99。

以空白蘋果加標(biāo)實驗（LOD和10×LOD兩個加標(biāo)水平（由于線性范圍限制，針對氰戊菊酯和辛硫磷采用LOQ和10×LOQ兩個加標(biāo)水平），取3 個獨立樣品進(jìn)行測試），每組加標(biāo)量平行做3 次，得到平均的回收率。由于電離增強(qiáng)效應(yīng)及基質(zhì)效應(yīng)，使得吡蟲啉、辛硫磷和嘧啶磷的回收率略微偏高。驗證實驗表明，平均回收率在95%～119%之間，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差小于10%（n=3）。

表4 方法學(xué)驗證結(jié)果Table 4 Figures of merit of the method

2.5 實際樣品的定量效果驗證

為了考察方法的定量準(zhǔn)確性，采用建立的vDIAUPLC-HRMS/MS方法對實際蘋果樣品進(jìn)行了兩個加標(biāo)水平的測定。由表5可知，通過對空白樣品和加標(biāo)樣品的對比分析，可以得到良好的定量結(jié)果。

表5 實際蘋果樣品分析驗證結(jié)果Table 5 Recoveries of pesticides from spiked apple samples

2.6 實際樣品的定性效果驗證

新疆蘋果中農(nóng)藥類污染物質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫的建立，對新疆蘋果產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有重要的意義。建立新疆蘋果中常用農(nóng)藥的質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫，可快速、有效地定點篩查出新疆蘋果中殘留的農(nóng)藥種類及含量，可有效提高日常篩查的工作效率，從而提高農(nóng)藥污染物的確認(rèn)能力和增加出口貿(mào)易成功率。

大量文獻(xiàn)表明，基質(zhì)會干擾農(nóng)藥的測定，因此，在構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)譜庫時，應(yīng)在基質(zhì)共存下分析目標(biāo)化合物。譜庫建立的流程如圖4所示。

圖4 數(shù)據(jù)庫建立及應(yīng)用工作流程圖Fig. 4 Establishment and application of database to identify analytes in samples

因篇幅有限，此處以吡蟲啉為例，探討自建譜庫的流程。圖5為自建譜庫與標(biāo)準(zhǔn)譜庫的基質(zhì)加標(biāo)樣品中吡蟲啉母離子（m/z 256.059 58）及其碎片離子（m/z 209.059 40和m/z 175.097 82）的質(zhì)量偏差對比，該結(jié)果是在蘋果基質(zhì)中加標(biāo)1×106Da后得到的，這與標(biāo)準(zhǔn)譜庫的做法一致，其次吡蟲啉和它的兩個主要碎片離子與標(biāo)準(zhǔn)譜庫進(jìn)行對比，有較高的符合程度。子離子m/z 209.059 40和m/z 175.097 82在標(biāo)準(zhǔn)譜庫中與理論質(zhì)量相比，質(zhì)量偏差分別為－3.83×10－6Da和－6.68×10－6Da；而在自建譜庫中與理論質(zhì)量相比，質(zhì)量偏差分別為－6.17×10－6Da和－9.48×10－6Da。說明自建譜庫具有較好的質(zhì)量精度。為考察所建立方法的適用性，本實驗對10 個蘋果樣品進(jìn)行了分析，得到了較為滿意的結(jié)果。

圖5 自建譜庫與標(biāo)準(zhǔn)譜庫的基質(zhì)加標(biāo)樣品中吡蟲啉母離子（m/z 256.059 58）及其碎片離子（m/z 209.059 40和m/z 175.097 82）的質(zhì)量偏差對比Fig. 5 Comparison of mass errors of parent (m/z 256.059 58) and fragment (m/z 209.059 40 and 175.097 82) ions imidacloprid in matrixmatched spiked calibration samples between standard library and spectral library established in this study

3 結(jié) 論

實驗建立了vDIA-UPLC-HRMS/MS法對新疆蘋果中的7 種常見農(nóng)藥殘留進(jìn)行分析，考察方法的線性范圍、線性方程、檢出限、定量限、加標(biāo)回收率及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，同時對提取劑的種類、d-SPE的分散劑種類與物料比等參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。通過建立新疆蘋果中常見農(nóng)藥的質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫，分別考察建立方法的定性、定量能力。實驗結(jié)果表明，該方法具有較高的準(zhǔn)確度，成本低且簡便、快速，具有良好的適用性與普遍的實用價值。

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