尹鑫，胡志亮，左天，何健卓，郭力恒

廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120

膿毒癥是由感染等因素引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，病情持續(xù)加重，血壓不能維持，則發(fā)展成為膿毒性休克。發(fā)生膿毒癥休克時(shí)循環(huán)系統(tǒng)最主要表現(xiàn)為體循環(huán)阻力下降，同時(shí)伴有彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的發(fā)生，即微循環(huán)障礙。本研究應(yīng)用化瘀解毒法治療膿毒癥休克，采用中成藥血必凈注射液治療膿毒癥休克，觀察其對(duì)膿毒癥休克患者28天死亡率、微循環(huán)、外周循環(huán)阻力以及凝血功能的影響。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《2012國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》[1～2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲；簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 基礎(chǔ)疾病不可逆或入科時(shí)即被認(rèn)為立即死亡的患者；近期或者長期使用影響免疫功能的藥物；器官移植后使用抗排異的藥物、使用糖皮質(zhì)激素等；放棄搶救，不能進(jìn)行常規(guī)西醫(yī)及基礎(chǔ)生命體征支持治療的患者；孕婦或哺乳期婦女；復(fù)方、單味中藥過敏的患者。

1.3 一般資料 觀察病例為2013年5月1日—2014年1月31日在廣東省中醫(yī)院總院重癥醫(yī)學(xué)科診治的膿毒癥休克患者，共68例。采用區(qū)組隨機(jī)的方法將患者隨機(jī)分配為對(duì)照組與化瘀解毒組。2例患者放棄治療自動(dòng)出院。實(shí)際納入66例，其中15例膿毒癥休克患者使用PiCCO監(jiān)測；化瘀解毒組35例，對(duì)照組31例。66例膿毒癥休克患者中男46例(69.7%)，女20例(30.3%)；年齡18～87歲，平均(63.3±17.7)歲；肺部感染占71.2%，腹腔感染占33.3%，血流感染占6.0%，皮膚軟組織感染占7.5%，泌尿系感染占6.0%。對(duì)照組男23例，女8例；平均年齡(62.4±19.8)歲；合并慢性阻塞性肺疾病3例，高血壓14例，冠心病14例，糖尿病10例，慢性腎臟病10例；感染類型：肺部23例，腹腔7例，血流1例，皮膚軟組織2例，泌尿系2例(同一患者不同感染部位分別計(jì)算)?；鼋舛窘M男23例，女12例；平均年齡(64.1±15.8)歲；合并慢性阻塞性肺疾病4例，高血壓15例，冠心病8例，糖尿病8例，慢性腎臟病10例；感染類型：肺部24例，腹腔14例，血流3例，皮膚軟組織3例，泌尿系2例。2組合并癥包括慢性阻塞性肺病、高血壓、冠心病、糖尿病、慢性腎臟病，2組合并癥的構(gòu)成比均衡。2組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 按照2012年指南[1～2]建議進(jìn)行常規(guī)治療，治療包括液體復(fù)蘇、抗生素使用、血管活性藥物使用、呼吸支持、腎替代療法等治療。

2.2 化瘀解毒組 在指南推薦治療方案的基礎(chǔ)上，使用血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，Z20040033，10 mL/支)50 mL，每天2次?；颊咝菘税l(fā)生后持續(xù)使用血管活性藥物，患者則采用血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測，血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測采用PiCCO監(jiān)測儀(德國PULSION公司，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)：YZB/GEM 0546-2005)。

2組連續(xù)治療5天。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) (1)記錄2組患者的28天死亡率；記錄2組患者24 h內(nèi)、第5天的急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ(APACHEⅡ)、序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分(SOFA)、簡化急性生理學(xué)評(píng)分Ⅱ(SPASⅡ)、多器官功能障礙綜合征評(píng)分(MODS)等。(2)記錄2組患者在入科時(shí)、第5天查C-反應(yīng)蛋白(CRP）、降鈣素原(PCT）、血乳酸(LAC)，PiCCO監(jiān)測指標(biāo)數(shù)據(jù)包括外周循環(huán)阻力(SVR)、外周循環(huán)阻力指數(shù)(SVRI)等。對(duì)使用PiCCO監(jiān)測的患者記錄治療前4 h、12 h、24 h、48 h、72 h、5天去甲腎上腺素的用量。(3)記錄患者治療前、第5天時(shí)凝血功能變化情況，評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(±s)或者中位數(shù)(四分位數(shù)）表示。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，且2組方差齊性，直接采用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)，如Wilcoxon檢驗(yàn)、Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間率的比較，采用χ2檢驗(yàn)；二元變量的相關(guān)性分析采用普通的Pearson檢驗(yàn)。

4 治療結(jié)果

4.1 2組感染危重情況評(píng)分比較 見表1。治療前，2組感染危重情況評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。治療5天后，化瘀解毒組SOFA評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）?；鼋舛窘M其他評(píng)分下降幅度大于對(duì)照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。

表1 2組感染危重情況評(píng)分比較(±s) 分

表1 2組感染危重情況評(píng)分比較(±s) 分

與對(duì)照組治療5天后比較，①P＜0.05

組 別化瘀解毒組n對(duì)照組時(shí) 間治療前治療5 d后治療前治療5 d后3 5 3 5 3 1 3 1 A P A C H EⅡ1 6.0±5.6 1 4.3±6.1 1 8.9±7.2 1 6.8±8.2 S O F A 6.6±4.1 4.7±4.2①7.5±4.2 7.2±5.2 S P A SⅡ4 0.8±1 1.6 3 6.4±1 2.9 4 1.5±1 4.2 3 8.9±1 7.2 M O D S 5.0±2.9 3.9±3.7 6.3±3.3 5.6±4.6

4.2 2組炎癥反應(yīng)指標(biāo)CRP、PCT情況比較 見表2。治療前，2組CRP及PCT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。治療5天后，化瘀解毒組CRP水平呈下降趨勢，對(duì)照組呈上升趨勢，2組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。PCT水平兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。

表2 2組炎癥反應(yīng)指標(biāo)CRP、PCT情況比較 [M(Q25，Q75)]

4.3 2組LAC情況比較 見表3。2組LAC水平均出現(xiàn)下降趨勢，但變化值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。

表3 2組LAC情況比較 [M(Q25，Q75)]mmol/L

4.4 2組外周循環(huán)阻力情況比較 見表4。因病情需要，15例膿毒癥休克患者采用PiCCO監(jiān)測，其中化瘀解毒組10例，對(duì)照組5例?；鼋舛窘M與對(duì)照組相比較，2組在治療前、24 h、48 h SVR、SVRI方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表4 2組外周循環(huán)阻力情況比較(±s)

表4 2組外周循環(huán)阻力情況比較(±s)

組 別n化瘀解毒組1 0 1 0 1 0對(duì)照組時(shí) 間治療前2 4 h 4 8 h治療前2 4 h 4 8 h 5 5 5 S V R(d y n e·s·c m-5)1 1 9 0.1±5 6 6.5 1 0 5 8.2±4 6 8.3 1 2 7 7.7±5 5 5.3 1 3 7 2.0±6 5 3.7 1 3 6 7.2±5 5 5.5 1 3 5 6.5±8 2 2.5 S V R I 1 9 4 1.1±7 3 2.4 1 6 7 4.3±6 2 5.7 2 0 3 2.8±7 0 6.0 2 2 3 4.0±1 0 3 1.3 2 2 0 1.8±7 5 7.1 2 2 9 3.5±1 3 9 2.0

4.5 2組血管活性藥物使用情況比較 見表5?；鼋舛窘M與對(duì)照組相比較，采用方差分析統(tǒng)計(jì)方法，2組在4 h、12 h、24 h、48 h、72 h和5天時(shí)去甲腎上腺素用量方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表5 2組血管活性藥物使用情況比較[M(Q25，Q75)]μg/(kg·min)

4.6 2組凝血功能指標(biāo)比較 見表6。治療5天后，化瘀解毒組活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)下降，對(duì)照組APTT升高，2組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。其余凝血指標(biāo)血小板計(jì)數(shù)(BPC)、凝血酶原時(shí)間(PT）、纖維蛋白原(FIB)在治療5天后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表6 2組凝血功能指標(biāo)比較(±s)

表6 2組凝血功能指標(biāo)比較(±s)

與對(duì)照組治療5天后比較，①P＜0.05

組 別化瘀解毒組n 3 5對(duì)照組3 1時(shí) 間治療前治療5 d后治療前治療5 d后B P C(×1 0 9/L)1 6 2.6±7 0.4 1 7 1.7±9 6.8 1 7 0.7±9 2.5 1 5 4.5±9 6.5 P T(s)1 6.6±3.9 1 8.5±1 2.3 1 6.1±4.6 1 5.8±3.9 F I B(g/L)4.6±2.0 4.7±1.7 4.4±1.8 5.1±1.6 A P T T(s)4 5.9±2 4.6 3 7.2±7.3①4 2.5±1 2.2 4 4.7±1 4.7

4.7 2組28天生存率情況比較 化瘀解毒組28天生存率85.7%，高于對(duì)照組57.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。

5 討論

膿毒癥休克的根本原因是微循環(huán)障礙。功能性毛細(xì)血管數(shù)量減少，嚴(yán)重影響了組織對(duì)氧的攝取。與健康人或無膿毒癥危重患者相比，膿毒癥休克患者毛細(xì)血管密度降低。這可能是由于毛細(xì)血管周圍過度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織水腫、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而使毛細(xì)血管腔內(nèi)微血栓形成，阻塞毛細(xì)血管。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血流不通即為血瘀。血瘀證臨床原因眾多，包括氣虛、氣滯、寒凝、火熱、毒邪等，病理產(chǎn)物瘀血可阻滯于腠理、經(jīng)脈、臟腑等。膿毒癥休克是毒邪所致瘀血阻滯于血脈，血行不暢，氣血陰陽不能調(diào)達(dá)的一種綜合征?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰：“疏其氣血，令其調(diào)達(dá)，而致和平”，這是治療膿毒癥休克的中醫(yī)治療總則。血必凈注射液源于清代名醫(yī)王清任創(chuàng)制的血府逐瘀湯[3]。在古代方劑結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究中，王今達(dá)教授提出了使用血必凈注射液治療膿毒癥“細(xì)菌、內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)并治”的策略。本研究將化瘀解毒法作為膿毒癥休克的中醫(yī)學(xué)治法，將血必凈注射液作為治療膿毒癥休克的用藥。在膿毒癥休克中，炎癥反應(yīng)程度越高，微血管的收縮舒張狀態(tài)越明顯，通透性越高，毛細(xì)血管阻塞越明顯，休克狀態(tài)也越難糾正。血必凈注射液具有活血化瘀的作用。李春盛等[4]發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液可以降低膿毒癥DIC的發(fā)生率，增加血小板的含量，降低PT，改善患者的短期預(yù)后，其機(jī)制可能與其穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞，凝血功能紊亂有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液在一定程度上能夠減低患者的CRP水平，證實(shí)血必凈注射液能夠降低膿毒癥休克炎癥反應(yīng)程度。

在本研究中，化瘀解毒組與對(duì)照組相比較，治療5天后能夠降低APTT水平，從而改善患者凝血功能的作用，且不增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)。血必凈注射液糾正患者微循環(huán)的機(jī)制可能與降低炎癥反應(yīng)程度有關(guān)。在膿毒癥休克中，隨著微循環(huán)的改善，患者的宏觀循環(huán)也隨之改善。在基礎(chǔ)研究中，鄧烈華等[5]發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液能夠改善膿毒癥犬的心臟功能，內(nèi)毒素注射致犬的膿毒癥模型中，血必凈注射液應(yīng)用可以增加平均動(dòng)脈壓和心臟的每搏輸出量，機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比較，血必凈注射液可以減少去甲腎上腺素用量，改善患者外周循環(huán)阻力，降低LAC水平。但因納入病例數(shù)少，與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有薈萃分析指出，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合血必凈注射液治療，能夠有效提高患者的28天生存率[6]。

本研究結(jié)果示，血必凈注射液對(duì)膿毒癥休克患者28天生存率有影響，但本研究納入病例數(shù)偏少，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量或者開展多中心研究，證實(shí)血必凈注射液的更多治療效果。

綜上所述，化瘀解毒法治療膿毒癥休克，能夠提高患者的28天生存率，在一定程度上，降低炎癥反應(yīng)程度，從而減少血管活性藥物的使用，改善患者微循環(huán)。在安全性方面，采用化瘀解毒法并不增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

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