李濟(jì)廷，盧潔，劉琛怡，龐延，盧健棋

廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023

慢性心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是最主要的死亡原因，是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域的兩大挑戰(zhàn)之一[1]。本病病死率高，目前此病5年的病死率仍然高達(dá)60%～80%，總體上與習(xí)見(jiàn)的惡性腫瘤如乳腺腫瘤、大腸腫瘤等近似，故又被稱(chēng)為心血管疾病中的惡性疾病，超過(guò)65歲病人1月內(nèi)再住院率和死亡率分別為22.9%和11.3%[2～4]。目前美國(guó)成人中約有510萬(wàn)心衰患者[5]，慢性心力衰竭早成為多數(shù)國(guó)家的公共衛(wèi)生嚴(yán)重問(wèn)題，不僅有較高的致殘率和死亡率，影響病人生活質(zhì)量和生存，也使國(guó)家醫(yī)療負(fù)擔(dān)越來(lái)越嚴(yán)峻，花費(fèi)大量的財(cái)力[6]。補(bǔ)益強(qiáng)心片具有益氣養(yǎng)陰、活血利水功效，由人參、黃芪、五加皮、丹參、麥冬、葶藶子組成[7]。用于冠心病、高血壓性心臟病、老年性退行性心瓣膜病、風(fēng)濕性心瓣膜病等所致慢性心力衰竭(心功能分級(jí)Ⅱ、Ⅲ級(jí))癥見(jiàn)胸悶、胸痛、心悸、氣喘、水腫、乏力等癥狀。近年來(lái)，以補(bǔ)益強(qiáng)心片治療慢性心力衰竭的研究文獻(xiàn)逐漸報(bào)道，治療心衰的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不一致，相關(guān)的臨床療效并沒(méi)有統(tǒng)一結(jié)論。而對(duì)其療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)卻沒(méi)有。本研究擬通過(guò)嚴(yán)格文獻(xiàn)納入，采用Meta分析補(bǔ)益強(qiáng)心片結(jié)合西藥治療慢性心力衰竭的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入

1.1.1 研究類(lèi)型 符合隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究，文種為中文與英文的研究，不管是否使用了盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 所納入研究患者必須符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，以NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ、Ⅲ級(jí)的慢性心力衰竭患者為觀察對(duì)象，患者沒(méi)有年齡、性別、病程限制。原發(fā)病可為冠心病、高血壓病、擴(kuò)張型心肌病、風(fēng)濕性心臟病所引起慢性心力衰竭。

1.1.3 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組(補(bǔ)益強(qiáng)心片組)治療方案為常規(guī)西醫(yī)治療加補(bǔ)益強(qiáng)心片，每次4片，每天3次治療。對(duì)照組單純常規(guī)西藥治療。療程不限。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)方案不合理，所納入研究對(duì)象情況不明了，不以NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ、Ⅲ級(jí)的慢性心力衰竭患者的研究，非限制非針對(duì)慢性心力衰竭相關(guān)研究如急性心力衰竭、急性心肌梗塞、肺源性心臟病、先天性心臟病等文獻(xiàn)，多次發(fā)表和數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)、及動(dòng)物試驗(yàn)的文獻(xiàn)。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) ①臨床心衰療效(治療前后Lee氏心衰計(jì)分)；②左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；③采用明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量調(diào)查表評(píng)估治療前后生活質(zhì)量；④運(yùn)動(dòng)耐量(6MWT)；⑤血漿腦鈉肽(BNP)或N末端腦鈉肽(NT-proBNP)指標(biāo)；⑥心功能療效。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)搜索數(shù)據(jù)庫(kù)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、EMbase、The Cochrane Library，搜索以補(bǔ)益強(qiáng)心片和基礎(chǔ)西藥治療慢性心力衰竭，與心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)患者的有關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為從建庫(kù)開(kāi)始到2017年1月為止，僅限中文和英文的文獻(xiàn)。追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，和手工檢索相關(guān)會(huì)議論文等，以追加獲取的相關(guān)文獻(xiàn)。知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普選取全文的方式進(jìn)行檢索。以CNKI為例，檢索式為：FT=補(bǔ)益強(qiáng)心片AND FT=(心衰+心力衰竭)。PubMed、EMbase、The Cochrane Library 全文檢索詞為 relatively strong heart piece、buyi qiangxin tablet、buyi qiangxin tablets，均無(wú)相關(guān)英文文獻(xiàn)報(bào)道。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料的提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 根據(jù)原先規(guī)定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，分別由2個(gè)研究者各自進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，并相互核查，如有不相同或分歧，可通過(guò)探討或請(qǐng)求第三者的意見(jiàn)來(lái)解決。資料提取的內(nèi)容有標(biāo)題、作者姓名、發(fā)表時(shí)間和文獻(xiàn)來(lái)源等一般信息；研究患者的基本信息(性別、年齡、病程等)、各組患者的基線特點(diǎn)、干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)、隨訪時(shí)間、退出/失訪情況及不良反應(yīng)等事件的處理；研究文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)和測(cè)量結(jié)果具體數(shù)值；各個(gè)文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚的關(guān)鍵要素。用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評(píng)價(jià)方法[9]針對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 無(wú)異質(zhì)性結(jié)局指標(biāo)采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料用比值比(OR)，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，兩者均用95%可信區(qū)間(CI)來(lái)表示。各個(gè)研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，用P值和I2來(lái)評(píng)價(jià)異質(zhì)性。如果P＞0.1，I2＜50%表示異質(zhì)性小，可以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果P＜0.1，I2＞50%表明異質(zhì)性大，將分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)搜索結(jié)果 初步從各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)檢出相關(guān)研究文章共134篇，知網(wǎng)(n=106)、萬(wàn)方(n=14)、維普(n=14)，無(wú)相關(guān)補(bǔ)益強(qiáng)心片英文文獻(xiàn)。剔重后獲得文獻(xiàn)共104篇，閱讀文題及摘要符合納入標(biāo)準(zhǔn)的剩13篇，閱讀全文最終納入7篇[10～16]RCT，均為中文文獻(xiàn)，共483例患者。

2.2 納入研究基本信息 見(jiàn)表1。納入7篇RCT文獻(xiàn)共483例患者，均未提到失訪，所納入患者NYHA心功能分級(jí)均為Ⅱ～Ⅲ級(jí)，其中張艷[11]的相關(guān)患者未表明年齡、性別及心功能Ⅱ、Ⅲ分級(jí)比例均未給出，病程亦未給出，李蕊等[13]心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)比例未給出。

表1 納入研究基本信息表

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn) 見(jiàn)圖1。所有納入7個(gè)研究方法都提及“隨機(jī)”字樣，但提及具體的隨機(jī)方法僅有1篇文獻(xiàn)，余6篇文獻(xiàn)均沒(méi)有提及相應(yīng)隨機(jī)方法。所納入7篇研究文獻(xiàn)的盲法和分配隱藏方案及不良反應(yīng)情況均存在有未知的偏倚，納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較差。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 Lee氏心衰計(jì)分 見(jiàn)圖2。所納入研究有5個(gè)研究[11～15]采用Lee氏心衰計(jì)分作為臨床心衰療效[17]：顯效：治療后積分減少75%以上；有效：治療后積分減少在50%～75%；無(wú)效：治療后積分減少不足50%；惡化：治療后積分超過(guò)治療前積分。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各研究間異質(zhì)性小(P=0.98，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果提示補(bǔ)益強(qiáng)心片優(yōu)于對(duì)照組療效[OR=4.54，95%CI(2.33，9.26)，P＜0.01]。

圖1 納入文獻(xiàn)的偏倚概要

圖2 心衰療效森林圖

2.4.2 LVEF 見(jiàn)圖3。所納入研究有6個(gè)研究[10，12～16]采用左室射血分?jǐn)?shù)作為療效指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.32，I2=15%)，無(wú)明顯異質(zhì)性。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，治療后的補(bǔ)益強(qiáng)心片組心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)明顯高于對(duì)照組[MD=3.88，95%CI(3.18，4.59)，P＜0.01]。

圖3 心室射血分?jǐn)?shù)森林圖

2.4.3 生活質(zhì)量 見(jiàn)圖4。共有3個(gè)研究[13～15]采取明尼蘇達(dá)積分評(píng)價(jià)，研究結(jié)果間異質(zhì)性低(P=0.86，I2=0)。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，治療后補(bǔ)益強(qiáng)心片組優(yōu)于對(duì)照組[MD=-11.23，95%CI(-14.45，-8.01)，P＜0.01]。

圖4 生活質(zhì)量森林圖

2.4.4 心功能療效 見(jiàn)圖5。所納入文獻(xiàn)中共有2個(gè)研究[14，16]對(duì)補(bǔ)益強(qiáng)心片治療慢性心衰的NYHA心功能療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明異質(zhì)性低(P=0.63，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果提示補(bǔ)益強(qiáng)心片改善NYHA心功能分級(jí)效果與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意義 [OR=4.41，95%CI(1.63， 11.93)， P ＜0.01]。

圖5 心功能療效森林圖

2.4.5 其它結(jié)局指標(biāo) 只有1個(gè)研究[14]納入運(yùn)動(dòng)耐量(6MWT)指標(biāo)，血漿BNP指標(biāo)只有牛曉明等[15]納入，無(wú)法做相應(yīng)的meta分析。NT-proBNP結(jié)局指標(biāo)有3個(gè)研究[10，12，14]納入，可能因?yàn)樵O(shè)備測(cè)量誤差、觀察療程的長(zhǎng)短等原因，結(jié)果顯示補(bǔ)益強(qiáng)心片組與對(duì)照組的NT-proBNP研究結(jié)果間有異質(zhì)性過(guò)大(P＜0.01，I2=93%)， [SMD=-1.58， 95%CI(-1.88， -1.282)， P ＜0.01]，補(bǔ)益強(qiáng)心片是否可以降低CHF患者NT-proBNP水平，需要更多臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

3 討論

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量 所納入7個(gè)研究，共483例患者，采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具來(lái)對(duì)入選的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。只有1篇RCT的研究描述使用隨機(jī)數(shù)字表法，其都表明使用盲法，納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量相對(duì)較差，而所納入的研究的患者病例相對(duì)少，療程較短且不一致，從而有可能影響研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。

3.2 臨床指導(dǎo)意義 慢性心力衰竭是是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，死亡率高，臨床上主要癥狀為呼吸困難、胸悶、氣喘、水腫等，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。當(dāng)今現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為利尿、擴(kuò)管、強(qiáng)心、改善功能的同時(shí)，并改善和延緩心肌重構(gòu)、控制病情發(fā)展，是治療慢性心力衰竭基本措施。慢性心力衰竭在中醫(yī)學(xué)歸屬于胸痹心痛、喘證、水腫、心悸等范疇，多為本虛標(biāo)實(shí)之證[18]。補(bǔ)益強(qiáng)心片由吉林省中醫(yī)中藥研究院歷經(jīng)15年研究開(kāi)發(fā)上市的中成藥，成為新一個(gè)治療慢性心衰中成藥制劑。補(bǔ)益強(qiáng)心片配方精妙，活血利水之法治療心力衰竭為攻，益氣養(yǎng)陰之法治療心力衰竭為補(bǔ)，攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本同治，針對(duì)心力衰竭各個(gè)不同的病理因素[19]。

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要針對(duì)患者在西醫(yī)的基本治療上加用補(bǔ)益強(qiáng)心片來(lái)治療慢性心力衰竭，發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)和特色，從而探索出一條中西醫(yī)結(jié)合治療心力衰竭患者的新方案，使中醫(yī)藥在當(dāng)代能夠發(fā)揮更好的作用。通過(guò)本研究評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)益強(qiáng)心片在治療過(guò)程中能夠顯著改善患者生活質(zhì)量，改善患者的NYHA分級(jí)，提高心室射血分?jǐn)?shù)，降低患者的明尼蘇達(dá)積分；而降低血漿NT-proBNP、改善運(yùn)動(dòng)耐量需要更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證明。補(bǔ)益強(qiáng)心片具有見(jiàn)效快、作用強(qiáng)、維持時(shí)間長(zhǎng)、毒性低等特點(diǎn)，希望為更多的患者和臨床醫(yī)師臨床用藥提供參考意見(jiàn)[7，20]。

3.3 局限性及未來(lái)臨床研究的方向 綜合所述，本研究有一定的局限性。納入的研究為臨床型的研究，但所納入研究符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究很少。因納入的患者的基本情況存在差異，每個(gè)研究病例不多，沒(méi)有使用盲法，療程均相對(duì)較短且不一致，檢查方法及標(biāo)準(zhǔn)不相同，對(duì)于副作用和隨訪不完善，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，從而存在選擇性偏倚和實(shí)施偏倚的可能，影響獲得循證醫(yī)學(xué)最佳的科研證據(jù)可靠性。其遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步臨床研究，為了更好證明補(bǔ)益強(qiáng)心片療效，還需做更多樣本量的長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)臨床研究去證明。上述結(jié)論尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量的研究加以驗(yàn)證。

［參考文獻(xiàn)］

[1]葛均波，徐永?。畠?nèi)科學(xué)[M]．8版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：166-173．

[2]黃峻．慢性心力衰竭的現(xiàn)狀和中藥治療前景[J]．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2015，13(1)：1-2．

[3]顧東風(fēng)，黃廣勇，吳錫桂，等．中國(guó)心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率[J]．中華心血管病雜志，2003，31(1)：6-9.

[4]Suter LG，Li SX，Grady JN， et al．National patterns of risk-standardized mortality and readmission after hospitalization for acute myocardial infarction，heart failure，and pneumonia：update on publicly reported outcomes measures based on the 2013 release[J]．J Gen Intern Med，2014，29(10)：1333-1340．

[5]Go AS，Mozaffarian D，Roger VL，et al．Heart disease and stroke statistics--2014 update：a report from the American Heart Association[J]．Circulation，2014，129(3)：e28-e292.

[6]楊貴芳，彭文，趙琴，等．心力衰竭免疫學(xué)機(jī)制及治療的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)循環(huán)雜志，2015，30(2)：193-195．

[7]于德洵，周重楚，劉嵋松，等．中藥“補(bǔ)益強(qiáng)心片”臨床與實(shí)驗(yàn)研究[J]．中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2014，11(19)：176-178.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)．中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[J]．中華心血管病雜志，2014，42(2)：3-10．

[9]Higgins JPT， Green S．Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[updated March 2011]．The Cochrane Collaboration， 2011．Available at： www．cochrane-handbook.org．

[10]王雪，金朗，王炳強(qiáng)．補(bǔ)益強(qiáng)心片治療心力衰竭的療效及腎臟毒性觀察[J]．中藥藥理與臨床，2016，32(3)：154-156．

[11]張艷．補(bǔ)益強(qiáng)心片治療慢性心力衰竭的臨床觀察研究[J]．中國(guó)處方藥，2014，12(2)：75-77．

[12]陳緒忠，陳卓，陳敬發(fā)．補(bǔ)益強(qiáng)心片治療慢性心力衰竭臨床研究[J]．中醫(yī)學(xué)報(bào)，2014，29(11)：1658-1660．

[13]李蕊，皇甫衛(wèi)忠，席建軍，等．補(bǔ)益強(qiáng)心片輔助治療老年慢性心力衰竭30例臨床觀察[J]．中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，21(7)：52-54．

[14]高子任，隋殿軍，李坤．補(bǔ)益強(qiáng)心片對(duì)慢性心力衰竭患者心功能和生活質(zhì)量的影響[J]．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19(21)：298-301．

[15]牛曉明，黃侖，王冰．補(bǔ)益強(qiáng)心片治療慢性心力衰竭的臨床觀察[J]．中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11(23)：24-26．

[16]李寶軍，張紅雨．補(bǔ)益強(qiáng)心片治療氣陰兩虛兼血瘀水停型慢性心力衰竭[J]．華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，12(4)：472-474．

[17]鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M]．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：77．

[18]毛靜遠(yuǎn)，朱明軍．慢性心力衰竭中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)[J]．中醫(yī)雜志，2014，55(14)：1258-1260．

[19]張敏，毛靜遠(yuǎn)，劉春香，等．補(bǔ)益強(qiáng)心片治療心力衰竭的理論基礎(chǔ)及應(yīng)用概述[J]．遼寧中醫(yī)雜志，2010，37(8)：1620-1621．

[20]溫志浩，盧健棋，潘朝鋅，等．強(qiáng)心湯對(duì)慢性心衰患者生存質(zhì)量影響的研究[J]．世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，10(2)：204-206．