夏 威 張 云 張東銘

1) 河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450003 2)鄭州大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450014

糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)常常出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，而輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是老年癡呆的高危狀態(tài)，因此，改善糖尿病患者的認(rèn)知狀態(tài)日益受到關(guān)注。沙格列汀是常用的二肽基肽酶4(DPP4)競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可降低腸促胰島激素GLP-1和GIP的失活速率，增高其血液濃度[1]，同時(shí)降低胰高糖素濃度，是新型的降糖藥物。此外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，丘腦、腦干、海馬、大腦皮質(zhì)均有GLP-1受體分布[2]，這些部位與認(rèn)知功能密切相關(guān)。本文通過(guò)對(duì)沙格列汀治療DM合并MCI患者進(jìn)行相關(guān)研究，探討其作用和意義。

1 資料與方法

1．1一般資料選擇2016-03—2017-05河南省人民醫(yī)院及鄭州大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科門診糖尿病合并MCI患者68例，HbA1c≤9%，高中文化學(xué)歷以上，年齡48～77歲，隨機(jī)數(shù)字表法分入A組34例，年齡(60.7±6.8)歲，給予沙格列汀(瑞典阿斯利康制藥有限公司產(chǎn)品，批號(hào)4k83825S)5 mg，qd，po+二甲雙胍聯(lián)合治療。B組34例，年齡(61.4±7.4)歲，給予格列美脲(賽諾菲北京制藥有限公司產(chǎn)品，批號(hào)7BJB010)2 mg，qd，po+二甲雙胍聯(lián)合治療。2組平均年齡、性別構(gòu)成、教育程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

糖尿病患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。MCI納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇2001年P(guān)ETERSEN等[3]修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)未診斷為癡呆；(2)完好的生活能力；(3)受損的客觀記憶；(4)認(rèn)知功能總體正常；(5)記憶力障礙；(6)排除影響認(rèn)知功能的其他疾病。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)<26分，臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating，CDR)=0.5。本研究獲得本院倫理委員會(huì)通過(guò)，所有研究對(duì)象知情同意并簽署知情同意書。

1．2方法

1．2．1 臨床資料收集：所有受試者均由專人測(cè)量身高、體質(zhì)量、血壓，并計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。具體測(cè)量、計(jì)算方法如下：(1)血壓：08：00，端坐位，右上臂測(cè)血壓2次，取均值。(2)身高、體質(zhì)量：空腹、脫鞋、免冠、僅穿內(nèi)衣由專人用統(tǒng)一工具測(cè)量。(3)體重指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。所有糖尿病患者及正常對(duì)照均在隔夜空腹12 h后采肘靜脈血5 mL分離血清，用羅氏羅康全卓越型血糖儀測(cè)定空腹血漿葡萄糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，美國(guó)伯樂(lè)公司D-10測(cè)定儀高效液相色譜法測(cè)定。

1．2．2 觀察指標(biāo)：入組患者治療前及服藥24周后均行MoCA量表評(píng)估，比較2組服藥前后空腹血糖、糖化血紅蛋白、MoCA量表評(píng)分的變化及低血糖等其他不良事件。低血糖包括癥狀性、無(wú)癥狀性、嚴(yán)重和夜間低血糖。血糖≤3.9 mmoL/L或有明顯低血糖臨床表現(xiàn)者定義為低血糖事件，血糖≤2.8 mmoL/L，可自行處理者定為輕度低血糖，出現(xiàn)意識(shí)喪失為重度低血糖，伴驚厥、昏迷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或患者不能自救，需他人協(xié)助者定為重度低血糖。

2 結(jié)果

2．1 2組臨床效果比較2組經(jīng)過(guò)24周治療后空腹血糖、HbA1c均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組治療后MoCA評(píng)分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組治療前后無(wú)明顯差異，A組治療后MoCA評(píng)分高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 見(jiàn)表1 。

表1 2組治療前后BMI、空腹血糖、HbA1c、MoCA評(píng)分變化

注：2組治療前后相比，▲P<0.05，治療后A組與B組相比，■P<0.05

2．2不良反應(yīng)2 組各有4次低血糖事件，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件，未因其他不良反應(yīng)而停止用藥。

3 討論

糖尿病患者除大小血管并發(fā)癥外，還會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙甚至癡呆，多項(xiàng)研究證實(shí)，糖尿病與認(rèn)知功能障礙發(fā)病率呈正相關(guān)[7]。糖尿病患者伴隨癡呆以及輕度認(rèn)知障礙轉(zhuǎn)化成癡呆的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[8-9]，輕度認(rèn)知障礙階段積極干預(yù)可以有效預(yù)防癡呆的發(fā)生[10]。積極篩選能夠改善認(rèn)知功能的降糖藥物是一個(gè)可行的方法[11-12]。

DDP-4是一種絲氨酸肽酶，可以從肽鏈的N端切割脯氨酸二肽基，使消化道激素失活，包括GLP-1、趨化因子和神經(jīng)肽酶。DDP4高選擇性的藥物沙格列汀阻止內(nèi)源性腸促胰液素GLP-1和GIP的降解，能使循環(huán)中的活性GLP-1和GIP水平增加2～3倍，GLP-1能通過(guò)促進(jìn)β細(xì)胞增殖和抑制β細(xì)胞凋亡的方式促進(jìn)胰島素分泌，也能抑制胰高血糖素分泌，繼而改善血糖水平、降低糖化血紅蛋白濃度。

本研究也發(fā)現(xiàn)，沙格列汀治療糖尿病的降糖效果與傳統(tǒng)的磺脲類藥物格列美脲相比，有同樣良好的降糖效果[13]，無(wú)明顯低血糖事件及體質(zhì)量增加。我們的研究也發(fā)現(xiàn)，格列美脲治療前后MoCA評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而沙格列汀治療后MoCA評(píng)分較治療前明顯改善，與格列美脲治療后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)外已報(bào)道GLP-1激動(dòng)劑可以改善糖尿病患者的認(rèn)知功能[14-15]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，DDP-4抑制劑也有類似的作用，我們的結(jié)論與國(guó)外報(bào)道相符[16]。

最新研究發(fā)現(xiàn)，DDP-4抑制劑能夠使高脂飲食導(dǎo)致的小鼠認(rèn)知損傷恢復(fù)，通過(guò)改善海馬神經(jīng)元胰島素受體功能和大腦線粒體功能，對(duì)中樞胰島素抵抗產(chǎn)生影響，從而延遲某些形式的阿爾茨海默病樣病理改變。神經(jīng)細(xì)胞的軸突生長(zhǎng)、海馬神經(jīng)元回路的調(diào)節(jié)及細(xì)胞分裂、生長(zhǎng)、分化和凋亡等均受GLP-1的調(diào)節(jié)[17]，外源性GLP-1的注射不僅在外周能夠降低血糖，保護(hù)胰島β細(xì)胞，而且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為一種神經(jīng)遞質(zhì)可以明顯改善糖尿病小鼠Morris水迷宮試驗(yàn)的行為能力，這與腦內(nèi)炎性反應(yīng)減輕、胰島素敏感性改善、神經(jīng)細(xì)胞凋亡減少、突觸可塑性增加、學(xué)習(xí)和記憶功能提高有關(guān)[18-19]。

臨床上尚缺乏治療糖尿病患者癡呆的有效藥物，而鑒于DDP-4抑制劑沙格列汀具有降糖之外的神經(jīng)保護(hù)作用，利用DDP-4抑制劑早期干預(yù)認(rèn)知功能障礙成為研究熱點(diǎn)[20]。但DDP-4抑制劑預(yù)防糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的臨床研究尚不充分，期待未來(lái)更多的研究加以論證。

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