豆姍姍，艾陽，陸思靜

既往20年內(nèi)，鮑曼不動(dòng)桿菌（AB）已逐漸成為一種主要的，且具有高致病率和高病死率的院內(nèi)致病菌［1］。菌株耐藥性迅速形成與播散，使多重耐藥（MDR）甚至泛耐藥（XDR）AB的臨床檢出率均明顯上升，成為全球醫(yī)療安全的威脅。有報(bào)道顯示，臨床分離的AB對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率高達(dá)80%，對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦（CFS）、左氧氟沙星（LVX）、米諾環(huán)素的耐藥率約為40%［2-3］。MDR-AB對(duì)最后一線治療藥物替加環(huán)素（TIG）和多粘菌素逐漸表現(xiàn)出耐藥，但很少有新的抗生素問世，因此，迫切需要選擇有效的治療方案來控制MDR-AB的感染率和耐藥率。目前以TIG、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和多粘菌素為基礎(chǔ)的藥物聯(lián)合治療MDRAB感染的研究已取得了一些成績(jī)［4］，而具體治療方案及用藥劑量尚未確定，仍需進(jìn)一步探究。本實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谟谠u(píng)價(jià)舒巴坦（SUL）、CFS、TIG分別結(jié)合多粘菌素B（PMB）、美羅培南（MER）、比阿培南（BPM）、亞胺培南（IPM）和LVX對(duì)臨床分離MDR-AB的體外抗菌活性，并探討藥物聯(lián)合對(duì)MDR-AB效應(yīng)，為臨床選擇及應(yīng)用抗菌素提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 菌株來源 選取2016年7月—2017年3月在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院ICU、燒傷科、呼吸內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、血液科收集的70株非重復(fù)MDR-AB菌株，質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC25922和銅綠假單胞菌ATCC27853（由廣州市南方醫(yī)院臨床微生物室提供）。

1.1.2 藥品與試劑 SUL、CFS、MER、BPM、IPM、TIG、PMB和LVX（均購自中國藥品生物制品監(jiān)督管理所）。MH肉湯（上海萬疆生物技術(shù)有限公司）；血平板（廣東環(huán)凱生物科技有限公司）。

1.1.3 儀器 BD-100全自動(dòng)微生物分析儀；DHP恒溫培養(yǎng)箱（上海實(shí)驗(yàn)儀器廠）；比濁儀（法國梅里埃公司）；微量加樣器；96孔板（美國康寧公司）。

1.2 方法

1.2.1 抗菌藥物溶液與菌懸液的配制 抗菌藥物溶液參照CLSI2012版［5］配制，其中LVX用前現(xiàn)配。在已分純并過夜新鮮培養(yǎng)的細(xì)菌平板上挑取4～5個(gè)形態(tài)相同的菌落接種于MH肉湯中增菌6 h，然后于3 ml無菌0.9%氯化鈉溶液中用比濁儀調(diào)整濃度至0.5麥?zhǔn)蠁挝唬儆肕H肉湯按1∶1 000稀釋，即為接種菌懸液。

1.2.2 微量肉湯稀釋法與棋盤法 SUL、CFS、MER、BPM、IPM、TIG、PMB貯備液和LVX以滅菌的MH肉湯倍比稀釋成1 024、512、256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25 μg/ml等系列濃度，將上述藥物按相應(yīng)的濃度梯度加入96孔板中，每孔50 μl，接種菌懸液100 μl，37 ℃培養(yǎng)20 h，讀取結(jié)果并記錄單獨(dú)用藥時(shí)的最低抑菌濃度（MIC）。將配制好的1/32 MIC～4 MIC（μg/ml）的抗生素按棋盤法［6］兩兩組合加入96孔板中，每種藥物 50 μl，接種菌懸液 100 μl，37 ℃培養(yǎng)20 h。讀取結(jié)果，記錄最佳組合效應(yīng)時(shí)兩藥各自的MIC值。

1.2.3 聯(lián)合用藥效果判定［5］部分抑菌濃度（FIC）指數(shù)是判定兩藥聯(lián)合作用的主要指標(biāo)，F(xiàn)IC=MIC甲藥聯(lián)合/MIC甲藥單用+MIC乙藥聯(lián)合/MIC乙藥單用。FIC指數(shù)≤0.5為協(xié)同作用，0.5＜FIC＜1.0為部分協(xié)同作用，F(xiàn)IC＝1.0為相加作用，1.0＜FIC≤4.0為無關(guān)作用，F(xiàn)IC＞4.0為拮抗作用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入與分析，多分類變量資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 8種藥物單用與聯(lián)用對(duì)MDR-AB的MIC值 各種抗菌藥物單用時(shí)的MIC值顯示，SUL、CFS、MER、BPM、IPM對(duì)MDR-AB均表現(xiàn)為耐藥；TIG、PMB、LVX的敏感率分別為28.5%、31.4%、17.1%。藥物聯(lián)用后，SUL、CFS、MER的MIC50和MIC90降至單藥時(shí)的1/4；BPM、IPM、PMB和TIG均降至單藥時(shí)的1/2；TIG、PMB、LVX的敏感率有所上升（見表1）。

2.2 濃度-累積抑菌率 SUL、CFS分別與MER、BPM、IPM、TIG、PMB聯(lián)用后，濃度-累積抑菌百分率曲線均顯著左移，其中和MER聯(lián)合后曲線左移幅度較大，SUL的 MIC50、MIC90由 64 μg/ml和 128 μg/ml分別降至 16 μg/ml和 32 μg/ml，CFS的 MIC50、MIC90由 128 μg/ml和 256 μg/ml分 別 降 至 32 μg/ml和 64 μg/ml；而TIG分別與SUL、CFS、MER、IPM、PMB、LVX、BPM聯(lián)合后，曲線整體左移幅度不大，其中左移較明顯的組合為TIG+MER（見圖1～3）。

表1 藥物單用與聯(lián)用對(duì)MDR-AB的MIC值和敏感率Table 1 MICs and sensitivity rate of SUL，CFS and TIG used alone and in combination with other antibiotics against 70 strains of MDR-AB

圖1 SUL單用及聯(lián)合其他抗生素的濃度累積抑菌率曲線Figure 1 Cumulative concentration curve of SUL used alone and in combination with other 5 antibiotics against 70 strains of MDR-AB

圖2 CFS單用及聯(lián)合其他抗生素的濃度累積抑菌率曲線Figure 2 Cumulative concentration curve of CFS used alone and in combination with other 5 antibiotics against 70 strains of MDR-AB

圖3 TIG單用及聯(lián)合其他抗生素的濃度累積抑菌率曲線Figure 3 Cumulative concentration curve of TIG used alone and in combination with other antibiotics against 70 strains of MDR-AB

2.3 藥物組合對(duì)70株MDR-AB菌株的FIC指數(shù)分布各藥物聯(lián)合后FIC指數(shù)多為≤1.0，表現(xiàn)為協(xié)同、部分協(xié)同和相加作用，無拮抗作用出現(xiàn)。SUL+TIG與CFS+TIG的療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.722，P＞0.05）。SUL+MER 和 CFS+MER、SUL+BPM 和CFS+BPM、SUL+IPM和 CFS+IPM、SUL+PMB和CFS+PMB的療效比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.574、3.257、5.180、6.959，P＞0.05）。SUL分別聯(lián)合TIG、MER、BPM、IPM、PMB的療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=101.501，P＜0.05，見表2）。TIG分別聯(lián)合MER、BPM、IPM、SUL、PMB和LVX的療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=54.460，P＜0.05，見表3）。

表2 SUL、CFS與TIG、MER、BPM、IPM、PMB聯(lián)合對(duì)MDR-AB菌株的FIC指數(shù)分布（n=70）Table 2 Distribution of FIC indices of SUL or CFS in combination with TIG，MER，BPM，IPM or PMB against MDR-AB

表3 TIG與SUL、BPM、IPM、LVX、MER、PMB聯(lián)合對(duì)MDR-AB菌株的FIC指數(shù)分布（n=70）Table 3 Distribution of FIC indices of TIG in combination with SUL，BPM，IPM，LVX，MER or PMB against MDR-AB

2.4 TIG敏感與耐藥菌株與各藥物組合的FIC指數(shù)分布比較 單藥藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，70株MDR-AB菌株對(duì)TIG敏感20株，對(duì)TIG耐藥50株。TIG敏感菌株與耐藥菌株分別聯(lián)合SUL、MER、PMB的FIC指數(shù)分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.910、6.210、3.350，P＞0.05）；TIG敏感菌株與耐藥菌株聯(lián)合LVX的FIC指數(shù)分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.490，P＜0.05，見表 4）。

3 討論

AB具有多重耐藥機(jī)制，MDR-AB的感染率在全球范圍內(nèi)日益增加［7］，而對(duì)于MDR-AB的治療已成為醫(yī)學(xué)界的一大難題。由于單一用藥的作用不佳，且易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，聯(lián)合用藥因藥物間的協(xié)同作用而備受關(guān)注［8-9］。目前對(duì)于MDR-AB的治療，主要以SUL或含SUL的復(fù)合制劑、TIG及多粘菌素為基礎(chǔ)聯(lián)合其他抗生素［10-12］，依據(jù)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)及藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)選擇合適的劑量來進(jìn)行治療。國內(nèi)外已有大量文獻(xiàn)對(duì)藥物聯(lián)合治療MDR-AB進(jìn)行了研究，如王風(fēng)娟等［13］研究結(jié)果顯示，TIG聯(lián)合MER或阿米卡星對(duì)實(shí)驗(yàn)的MDR-AB具有較高的協(xié)同率；PONGPECH等［14］報(bào)道，多粘菌素分別聯(lián)合IPM、MER對(duì)MDR-AB的體外抗菌活性優(yōu)于單一用藥；但針對(duì)MDR-AB關(guān)于其他藥物同時(shí)分別聯(lián)合MER、BPM、IPM的報(bào)道較為少見。

表4 對(duì)TIG敏感與耐藥菌株分別聯(lián)合SUL、MER、LVX和PMB的FIC指數(shù)分布情況〔n（%）〕Table 4 Distribution of FIC indices of TIG in combination with SUL，MER，LVX or PMB against TIG-sensitive and TIG-resistant strains

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SUL、CFS分別聯(lián)合TIG、MER、BPM、IPM、PMB對(duì)MDR-AB的抗菌作用無明顯差別，表明CFS治療MDR-AB時(shí)SUL起主要作用［15-16］；SUL、CFS與MER聯(lián)合后表現(xiàn)出較高的協(xié)同率，分別為40.0%、45.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道［17-18］的MER與SUL 44.4%協(xié)同、與CFS 54.3%協(xié)同的結(jié)果相符，其機(jī)制可能與SUL抑制部分苯唑西林酶的活性，降低細(xì)菌對(duì)MER的耐藥有關(guān)。MER聯(lián)合TIG、SUL、CFS對(duì)MDR-AB的抗菌活性無明顯差別，但優(yōu)于BPM、IPM與之聯(lián)合，這可能與MER、BPM、IPM的分子結(jié)構(gòu)及對(duì)AB的耐藥機(jī)制不同有關(guān)。其中MER的分子結(jié)構(gòu)中含有1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基，BPM與IPM分別只含有1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基，而這些結(jié)構(gòu)均與青霉素結(jié)合蛋白（PBP）的結(jié)合力有關(guān)；MER、IPM的耐藥機(jī)制主要為PBP的改變、產(chǎn)碳青霉烯酶、膜孔蛋白缺失或表達(dá)降低、外排泵機(jī)制上調(diào)，其中以MER為底物的外排泵多于IPM，而BPM的耐藥機(jī)制在現(xiàn)有報(bào)道中主要為產(chǎn)碳青霉烯酶，其他機(jī)制尚不十分清楚［14，19］。MER與其他抗生素聯(lián)合后，可能因以MER為底物的外排泵表達(dá)下調(diào)，MER的抗菌活性增加，所以聯(lián)合效應(yīng)優(yōu)于BPM、IPM。因此，在臨床選擇治療MDR-AB的藥物時(shí)，對(duì)于SUL和CFS，結(jié)合治療效果及經(jīng)濟(jì)因素，且現(xiàn)今市場(chǎng)上也有SUL單一制劑，優(yōu)先推薦SUL。在SUL聯(lián)合其他抗生素時(shí)，依據(jù)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果，SUL聯(lián)合MER優(yōu)于SUL聯(lián)合PMB，且MER費(fèi)用較低，因此臨床首選推薦SUL聯(lián)合MER。

TIG為米諾環(huán)素衍生的甘氨酰環(huán)類抗生素，抗菌譜廣，一直被作為治療AB感染的最后一線藥物。在本實(shí)驗(yàn)中，50株（50/70，71.4%）MDR-AB對(duì)于TIG耐藥，這與TIG在臨床治療AB的普遍應(yīng)用有關(guān)，而大部分菌株的來源者在臨床治療過程中并未使用TIG治療，這與其他抗生素誘導(dǎo)RND和AdeABC外排泵過度表達(dá)密切相關(guān)［20］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TIG與MER聯(lián)合后表現(xiàn)出較高的協(xié)同率，為45.7%，結(jié)果與國外文獻(xiàn)報(bào)道相符［21］。TIG與SUL、BPM、PMB聯(lián)合后的協(xié)同率分別為25.7%、37.1%、34.3%，而與IPM、LVX聯(lián)合效果則以不相關(guān)為主，協(xié)同率分別為8.6%、14.3%。這與文獻(xiàn)報(bào)道的TIG與SUL、MER、PMB的協(xié)同率分別為5.3%、29.8%、14.3%有一定差異［13］，其原因是不同地區(qū)流行菌株耐藥表型可能存在較大差異。TIG與MER表現(xiàn)出較高的協(xié)同率，其機(jī)制可能為TIG的9-疏丁基甘氨?；煽朔糠滞馀疟玫耐馀牛?2］。在對(duì)TIG敏感與耐藥的菌株中，TIG+LVX組在TIG耐藥菌株中的抗菌效果明顯優(yōu)于TIG敏感菌株，這可能與LVX干擾細(xì)菌DNA的復(fù)制，進(jìn)而影響一些蛋白的合成（可能包括外排泵蛋白），最終減輕MDR-AB對(duì)TIG的耐藥有關(guān)。進(jìn)而，在治療MDR-AB時(shí)，TIG聯(lián)合MER略優(yōu)于TIG聯(lián)合PMB，且國內(nèi)市場(chǎng)上PMB較少，結(jié)合經(jīng)濟(jì)原因，首選推薦TIG聯(lián)合MER。而在TIG耐藥的菌株中，可以嘗試應(yīng)用TIG聯(lián)合LVX進(jìn)行治療。

綜上所述，CFS治療MDR-AB時(shí)SUL起主要作用；TIG聯(lián)合MER與SUL聯(lián)合MER均對(duì)MDR-AB具有較好的體外抗菌活性，而兩組合的協(xié)同率及部分協(xié)同率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且SUL較TIG費(fèi)用低，因此MER聯(lián)合SUL值得臨床推廣，但考慮AB耐藥機(jī)制復(fù)雜，而且臨床治療受很多因素影響，所以仍需要進(jìn)行動(dòng)物或臨床試驗(yàn)來評(píng)估該聯(lián)合的治療效果，進(jìn)而選擇合適的方案治療MDR-AB感染。

作者貢獻(xiàn)：豆姍姍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、撰寫論文、論文的修訂；豆姍姍、陸思靜進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；豆姍姍、艾陽進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。

本文無利益沖突。

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