樂(lè)　迎, 史　菲

(暨南大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院 深圳市人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科, 深圳 518020)

哮喘是一種以慢性氣道炎癥為基礎(chǔ)的異質(zhì)性疾病，具有氣道高反應(yīng)、氣道重塑等重要的生物學(xué)特性。表型(phenotypes)是一種“由基因與環(huán)境因素相互作用所形成的可見(jiàn)特征”[1]，GINA指南提出可據(jù)其臨床生物學(xué)特征將哮喘分為若干表型。目前一些常見(jiàn)的哮喘表型主要有：嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)型哮喘、中性粒細(xì)胞型哮喘、氣道重塑型哮喘及肥胖相關(guān)型哮喘。不同哮喘表型患者對(duì)相同治療方案的反應(yīng)性不同，這與各表型間的作用靶點(diǎn)差異密切相關(guān)，故哮喘表型的靶向治療已成為當(dāng)前哮喘研究的熱點(diǎn)。本文就以上幾種重要哮喘表型的靶向治療進(jìn)展做如下綜述。

1　不同哮喘表型的靶向治療

1.1　EOS型哮喘的靶向治療

EOS型哮喘以EOS比例增高(>1.01%)為主要特征，常伴有過(guò)敏性病變，上游的Th2型炎癥上調(diào)是導(dǎo)致其發(fā)病的重要原因，患者多對(duì)糖皮質(zhì)激素較為敏感。然而，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素存在較多并發(fā)癥，加之部分患者存在激素耐受的情況，故挑選精準(zhǔn)、耐受性好、副作用少的靶向藥物是該哮喘表型的研究方向。

IgE是氣道過(guò)敏反應(yīng)的關(guān)鍵觸發(fā)因素，也是變應(yīng)原刺激Th2應(yīng)答后的重要效應(yīng)分子。早在2003年IgE的單克隆抗體——奧馬珠單抗(Omalizumab)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療中重度哮喘，它能下調(diào)IgE的Fc區(qū)域(FcεRI)的高親和力受體，阻止肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞等細(xì)胞活化，顯著降低哮喘患者外周血及氣道中的EOS數(shù)，從而改善哮喘癥狀，并能顯著提高難治性哮喘患者的預(yù)后[2]。利格珠單抗(Ligelizumab)是另一種人源化抗IgE抗體，其對(duì)IgE的親和力比奧馬珠單抗高50倍，降低哮喘患者IgE和FcεRI水平明顯優(yōu)于奧馬珠單抗[3]。

IL-5是調(diào)節(jié)人EOS的活化、分化及凋亡的重要細(xì)胞因子。臨床試驗(yàn)顯示，抗IL-5可改善重癥EOS型哮喘的發(fā)作次數(shù)、癥狀以及減少口服激素的劑量[4]。目前，第一個(gè)IL-5拮抗劑美泊利單抗(Mepolizumab)治療重癥EOS型哮喘的長(zhǎng)期療效及安全性已得到證實(shí)，并于2015年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于重癥哮喘的長(zhǎng)期輔助治療[5]。雷司尼單抗(Reslizumab)是另一種人源化抗IL-5 單克隆抗體，能減少難治性哮喘患者的外周血EOS數(shù)、改善氣道功能[6]，2016年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于成人重癥EOS型哮喘的治療。此外，貝納利單抗(Benralizumab)是一種直接與EOS的IL-5α受體結(jié)合的人源化單克隆抗體，通過(guò)抑制IL-5受體配體誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制EOS增殖，并通過(guò)增強(qiáng)抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)作用誘導(dǎo)EOS凋亡，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于12歲以上重癥EOS型哮喘的輔助治療。

IL-4和IL-13是趨化EOS的Th2型細(xì)胞因子。最早開(kāi)發(fā)的人源化IL-4抗體帕考珠單抗(Pascolizumab)對(duì)人和靈長(zhǎng)類(lèi)IL-4具有特異性，可抑制Th2細(xì)胞活化及IgE生成，對(duì)慢性哮喘可能有潛在益處。隨后IL-4/IL-13雙重拮抗劑Pitrakinra面世，能顯著抑制哮喘猴的肺EOS數(shù)、改善氣道高反應(yīng)性[7]。此外，Dupilumab(SAR231893/REGN668)為人IL-4Rα鏈單克隆抗體，對(duì)于ICS/LABA治療欠佳的持續(xù)性中重度哮喘和EOS水平升高的哮喘患者，能顯著改善其肺功能、減少惡化率[8]。

CRTH2是前列腺素D2的G蛋白偶聯(lián)受體，能誘導(dǎo)Th2細(xì)胞和EOS的趨化性。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，選擇性CRTH2拮抗劑OC000459可顯著降低中度持續(xù)性哮喘患者的EOS型氣道炎癥、改善氣流受限癥狀[9]。CRTH2的另兩種拮抗劑BI671800和QAW039能改善難治性過(guò)敏性哮喘的EOS炎癥，現(xiàn)正進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究。哮喘相關(guān)的Th2細(xì)胞因子眾多，如胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)的人源化單抗Tezepelumab(AMG-157)也被證實(shí)能降低ICS耐受患者的急性發(fā)作次數(shù)[10]，具體療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

組蛋白去乙酰化酶(HDAC)可使組蛋白去乙?；瘡亩{(diào)控基因表達(dá)。一項(xiàng)慢性哮喘小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)[11]，選擇性HDAC6抑制劑(Tubastatin A HCl)、選擇性HDAC8抑制劑(PCI-34051)及廣譜HDAC抑制劑(givinostat)均能顯著降低EOS炎癥。此外，β型IκB激酶抑制劑PS-1145和ML120B能減少哮喘氣道的EOS數(shù)目；細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑R-roscovitine及AT7519、促分裂原活化蛋白激酶家族P38抑制劑SB203580均能誘導(dǎo)EOS凋亡，從而改善哮喘EOS炎癥。

1.2　中性粒細(xì)胞型哮喘的靶向治療

嗜中性粒細(xì)胞型哮喘指中性粒細(xì)胞比值(>61%)明顯高于典型哮喘，對(duì)常規(guī)激素治療不敏感、預(yù)后更差的哮喘類(lèi)型，臨床上常表現(xiàn)為重癥哮喘。

TNF-α是巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞過(guò)敏反應(yīng)中釋放的促炎因子，也是哮喘炎癥的重要啟動(dòng)因子。目前已上市的TNF-α拮抗劑有3種,分別為英夫利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)。英夫利昔單抗是人鼠嵌合型TNF-α單抗，治療難治性哮喘的耐受性高、副作用小[12]；依那西普是人TNF受體P75Fc融合蛋白，可與細(xì)胞表面膜受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合TNF-α，其治療中重度哮喘的療效一般，但長(zhǎng)期耐受性較好；阿達(dá)木單抗是完全人源化IgG1單抗，能降低致敏小鼠的血清IgE水平，抑制IL-4和IFN-γ生成，減輕中性粒細(xì)胞炎癥[13]。

IL-17由Th17分泌，可誘導(dǎo)IL-8和中性粒細(xì)胞募集的細(xì)胞因子產(chǎn)生，其家族成員IL-17A、IL-17E及IL-17F是重要的促炎癥因子。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示[14]，IL-17RA單克隆抗體Brodalumab能改善中重度哮喘患者的氣道痙攣，但對(duì)哮喘質(zhì)量控制(AQC評(píng)分)無(wú)影響；IL-17A單克隆抗體Secukinumab對(duì)重癥哮喘患者的臨床療效研究尚在進(jìn)行中。此外，IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra)已經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，能顯著降低氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞炎癥[15]，預(yù)示著IL-1受體拮抗劑在中性粒細(xì)胞哮喘治療中有潛在價(jià)值。

1.3　氣道重塑型哮喘的靶向治療

哮喘氣道重塑包括氣道平滑肌增生、纖維化及膠原沉積等病理改變，引起肺功能進(jìn)行性惡化，是導(dǎo)致哮喘難治化、重癥化的重要原因。

MMP-9是鋅依賴(lài)性蛋白酶家族，其過(guò)度表達(dá)可促使EOS遷移，細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，氣道平滑肌增殖與遷移，最終誘發(fā)氣道重塑。最初使用MMP-9蛋白酶抑制劑batimastat、marimastat和ilomastat等進(jìn)行干預(yù)，但因其不良事件多、臨床療效差，未在臨床常規(guī)使用；近期發(fā)現(xiàn)天然MMP-9拮抗劑neovastat(AE-941)在哮喘小鼠模型中顯示出一些益處[16]，有待進(jìn)一步的臨床研究。

LIGHT(又稱(chēng)TNFSF14)能促使肺纖維化、加重氣道重塑。LTβR可溶性免疫球蛋白Fc誘餌受體(Baminercept)可競(jìng)爭(zhēng)性抑制LIGHT的LTβR和HVEM受體，現(xiàn)已進(jìn)入類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的II期臨床試驗(yàn)[17]；另一種能競(jìng)爭(zhēng)性抑制LIGHT與受體結(jié)合的人特異性LIGHT抗體(SAR252067)也已被開(kāi)發(fā)。雖然LIGHT已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中充分驗(yàn)證為哮喘氣道重塑的重要靶點(diǎn)，但其拮抗劑的臨床研究尚未見(jiàn)報(bào)道。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)是至今已知最強(qiáng)大的致纖維化因子之一，也是導(dǎo)致哮喘氣道重塑的主要細(xì)胞因子。靶向抑制β-catenin的siRNA阻斷Wnt /β-catenin信號(hào)通路，可減少TGF-β合成，改善小鼠氣道上皮纖維化水平[18]；整合素avβ8抗體(B5)能選擇性阻斷小鼠體內(nèi)TGF-β活化，抑制肺纖維化病變[19]。此外，IL-13受體α2(sIL-13R)聯(lián)合IL-25受體(sIL-25R)拮抗劑、ERK1 / 2抑制劑U0126能分別抑制IL-13及IL-33介導(dǎo)的氣道重塑。

1.4　肥胖相關(guān)型哮喘的靶向治療

肥胖不僅是哮喘的高危因素，還與哮喘癥狀控制不佳密切相關(guān)。哮喘患者的BMI水平與激素敏感性呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系。

L-精氨酸是一種非必需氨基酸，通過(guò)精氨酸酶(Arg)和一氧化氮合酶(NOS)途徑產(chǎn)生NO，參與氣道擴(kuò)張和抗炎作用。肥胖相關(guān)型哮喘患者單核細(xì)胞內(nèi)精氨酸酶1表達(dá)增高，提示其體內(nèi)精氨酸耗竭、NO水平降低，導(dǎo)致哮喘癥狀難以控制[20]。有研究表明，霧化吸入L-精氨酸能抑制炎癥細(xì)胞及炎癥因子生成，減輕哮喘癥狀；PDE-4是磷酸二酯酶家族重要成員之一，能夠選擇性增加NOS3活性，加快氣道內(nèi)皮細(xì)胞分解代謝，誘導(dǎo)哮喘發(fā)作。研究表明，常規(guī)療法聯(lián)合PDE4抑制劑對(duì)肥胖哮喘患者可能有益[21]。

ω-3 多不飽和脂肪酸(ω-3 PUFA) 包括α-亞麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，能通過(guò)降低甘油三酯而減輕體重。ω-3 PUFA作為花生四烯酸級(jí)聯(lián)酶磷脂酶A2,5-脂氧合酶和環(huán)氧合酶抑制劑，能通過(guò)減少白三烯、血栓素及前列腺素，抑制哮喘炎性反應(yīng)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，青少年肥胖患者使用ω-3 PUFA 24周，可顯著控制其哮喘癥狀[22]。維生素C和維生素E作為有效的抗氧化劑，其對(duì)哮喘的療效也得到一定的證實(shí)。此外，維生素D不僅可促進(jìn)體內(nèi)鈣的合成和吸收，還通過(guò)其活性成分1，25-二羥維生素 D3發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。肥胖型哮喘患者缺乏維生素D，可能是由于身體脂肪量增加后而生物利用度減少，但目前還缺乏更深層的臨床研究。

2　總結(jié)及展望

在現(xiàn)有常規(guī)治療下，即使加大劑量，仍有部分患者難以控制，反而使其暴露于不利的藥物副作用，這是由于不同表型哮喘作用靶點(diǎn)不同所致。針對(duì)常見(jiàn)4種不同哮喘表型的靶向治療藥物研究越來(lái)越多，其中以嗜酸粒細(xì)胞哮喘為代表的靶向治療藥物已上市，并在臨床治療中得到良好療效以及較少副作用，但其他表型靶向藥物大多數(shù)處于臨床前研究，需進(jìn)一步證實(shí)其療效及安全性。精準(zhǔn)治療已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)發(fā)展趨勢(shì)，而要對(duì)哮喘患者達(dá)到精準(zhǔn)治療，首先需要對(duì)哮喘患者進(jìn)行準(zhǔn)確分型，雖然臨床上快速、準(zhǔn)確分型較困難，但當(dāng)患者對(duì)常規(guī)治療效果欠佳時(shí)，需快速考慮到其他相關(guān)表型，選擇相對(duì)應(yīng)的靶向藥物來(lái)改善患者生活質(zhì)量，減輕經(jīng)濟(jì)壓力。綜上所述，針對(duì)哮喘不同表型進(jìn)行靶向治療是一件很有意義的事情，也將是下一步治療的趨勢(shì)，相關(guān)靶向藥物也需要進(jìn)一步證實(shí)其有效性和安全性，以盡快應(yīng)用于臨床，幫助更多患者。

[1]ZEDAN M M, LAIMON W N, OSMAN A M, et al. Clinical asthma phenotyping: a trial for bridging gaps in asthma management[J].World Journal of Clinical Pediatrics.2015,4(2):13-18.

[3]GAUVREAU G M, ARM J P, BOULET L P, et al. Efficacy and safety of multiple doses of QGE031 (ligelizumab) versus omalizumab and placebo in inhibiting allergen-induced early asthmatic responses[J].The Journal of Allergy and Clinical Immunology， 2016,138(4):1051-1059.

[4]HILVERING B, XUE L, PAVORD I D. Evidence for the efficacy and safety of anti-interleukin-5 treatment in the management of refractory eosinophilic asthma[J].Therapeutic Advances in Respiratory Disease, 2015, 9(4):135-145.

[5]THOMPSON C A. Mepolizumab approved as add-on long-term therapy for severe asthma[J].American Journal of Health-System Pharmacy: AJHP: Official Journal of the American Society of Health-System Pharmacists, 2015, 72(24):2125.

[6]CASTRO M, ZANGRILLI J, WECHSLER M E, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials[J].The Lancet Respiratory Medicine, 2015, 3(5):355-366.

[7]TOMKINSON A, TEPPER J, MORTON M, et al. Inhaled vs subcutaneous effects of a dual IL-4/IL-13 antagonist in a monkey model of asthma[J].Allergy, 2010, 65(1):69-77.

[8]WENZEL S, FORD L, PEARLMAN D, et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels[J].The New England Journal of Medicine, 2013, 368(26):2455-2466.

[9]PETTIPHER R, HUNTER M G, PERKINS C M, et al. Heightened response of eosinophilic asthmatic patients to the CRTH2 antagonist OC000459[J].Allergy, 2014, 69(9):1223-1232.

[10]CORREN J, PARNES J R, WANG L, et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma[J].The New England Journal of Medicine, 2017, 377(10):936-946.

[11]REN Y, SU X, KONG L, et al. Therapeutic effects of histone deacetylase inhibitors in a murine asthma model[J].Inflammation Research, 2016, 65(12):995-1008.

[12]TAILLE C, POULET C, MARCHAND-ADAM S, et al. Monoclonal anti-TNF-alpha antibodies for severe steroid-dependent asthma: a case series[J].The Open Respiratory Medicine Journal, 2013, 7:21-25.

[13]ELSAKKAR M G, SHARAKI O A, ABDALLAH D M, et al. Adalimumab ameliorates OVA-induced airway inflammation in mice: Role of CD4(+) CD25(+) FOXP3(+) regulatory T-cells[J]. European Journal of Pharmacology, 2016, 786:100-108.

[14]MCCRACKEN J, TRIPPLE J, CALHOUN W J. Biologic therapy in the management of asthma[J].Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 2016, 16(4):375-382.

[15]HERNANDEZ M L, MILLS K, ALMOND M, et al. IL-1 receptor antagonist reduces endotoxin-induced airway inflammation in healthy volunteers[J].The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2015, 135(2):379-385.

[16]GRZELA K, LITWINIUK M, ZAGORSKA W, et al. Airway remodeling in chronic obstructive pulmonary disease and asthma: the role of matrix metalloproteinase-9[J]. Archivum Immunologiae Et Therapiae Experimentalis, 2016, 64(1):47-55.

[17]CROFT M, BENEDICT C A, WARE C F. Clinical targeting of the TNF and TNFR superfamilies[J]. Nature Review Drug, 2013, 12(2):147-168.

[18]KWAK H J, PARK D W, SEO J Y, et al. The Wnt/beta-catenin signaling pathway regulates the development of airway remodeling in patients with asthma[J]. Experimental & Molecular Medicine, 2015, 47:e198.

[19]MINAGAWA S, LOU J, SEED R I, et al. Selective targeting of TGF-beta activation to treat fibroinflammatory airway disease[J].Science Translational Medicine, 2014, 6(241):241ra79.

[20]HOLGUIN F. Arginine and nitric oxide pathways in obesity-associated asthma[J].Journal of Allergy, 2013: 714595.

[21]MATERA M G, PAGE C, CAZZOLA M. PDE inhibitors currently in early clinical trials for the treatment of asthma[J].Expert Opinion on Investigational Drugs, 2014, 23(9):1267-1275.

[22]LANG J E, MOUGEY E, ALLAYEE H, et al. Nutrigenetic response to omega-3 fatty acids in obese asthmatics (NOOA): Rationale and methods[J].Contemporary Clinical Trials, 2013, 34(2):326-335.