張波

摘要：慢性疼痛是困擾很多人的疾病，但是由于其發(fā)病機(jī)制并不清楚、相應(yīng)的治療手段缺失，一直沒有找到好的治療方法，本文通過探討中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細(xì)胞在慢性疼痛中激活、炎性因子的產(chǎn)生，從而尋找慢性疼痛治療的新方式。

關(guān)鍵詞：慢性神經(jīng)性疼痛 小膠質(zhì)細(xì)胞 炎性因子

一、慢性神經(jīng)性疼痛

神經(jīng)性疼痛是一種在機(jī)能障礙或影響軀體感覺系統(tǒng)的疾病后發(fā)展而成的慢性條件下的適應(yīng)不良，特點(diǎn)為痛覺超敏，即正常的非疼痛刺激也會造成疼痛；以及痛覺過敏，即對疼痛刺激的感受升高；自發(fā)性疼痛。并有睡眠剝奪、抑郁和焦慮等并發(fā)癥。神經(jīng)痛的診斷比較困難，因?yàn)樘弁词且环N主觀的判斷。神經(jīng)痛最常見的病因有：痛性糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病，三叉神經(jīng)痛、術(shù)后持續(xù)疼痛或創(chuàng)傷后疼痛、癌癥患者疼痛等。當(dāng)前對神經(jīng)性疼痛的治療主要包括三環(huán)類的抗抑郁藥、普瑞巴林和加巴噴丁等，這些治療方法并沒有靶向造成疼痛的潛在機(jī)制，并且沒有針對神經(jīng)性疼痛發(fā)展的不同階段。神經(jīng)損傷引起的小膠質(zhì)細(xì)胞激活在神經(jīng)性疼痛中也受到關(guān)注。近來研究顯示小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)性疼痛的開始、維持和調(diào)整階段扮演著重要的作用。

二、慢性神經(jīng)性疼痛中的小膠質(zhì)細(xì)胞激活

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靜息免疫細(xì)胞；當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞激活時，這些細(xì)胞就會發(fā)展出吞噬細(xì)胞的能力：向T淋巴細(xì)胞呈遞抗原并釋放細(xì)胞因子。神經(jīng)損傷之后，神經(jīng)元釋放分子引起小膠質(zhì)細(xì)胞激活，造成其形態(tài)學(xué)的改變，遷移到患處并增殖。外周神經(jīng)損傷發(fā)生后，脊髓中的小膠質(zhì)細(xì)胞激活并發(fā)生顯著形態(tài)學(xué)改變，包括其標(biāo)志物的表達(dá)增加如CD11b和Iba1。神經(jīng)損傷介導(dǎo)的脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞激活造成了ATP受體P2X4表達(dá)，以及趨化因子受體CX3CR1表達(dá)的顯著增加；并且注射P2X4和CX3CR1拮抗劑導(dǎo)致了神經(jīng)損傷介導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛的減弱（1）。一些神經(jīng)損傷造成的小膠質(zhì)細(xì)胞生物化學(xué)特性的改變可能在神經(jīng)疼痛的發(fā)生和維持中具有作用。已有一些研究顯示抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可以降低神經(jīng)損傷后的痛覺過敏和痛覺超敏（2）。

三、神經(jīng)性疼痛中細(xì)胞因子和小膠質(zhì)細(xì)胞間的相互作用

當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，其會釋放出調(diào)節(jié)因子來作用于神經(jīng)性疼痛之中。

TNF-α是由小膠質(zhì)細(xì)胞激活TLR3和TLR4之后釋放的，可提高突觸后電流并因此提高突觸傳遞。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α參與了神經(jīng)性疼痛的開始階段而不是維持階段。

IL-1β是由激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的小的促炎性因子；IL-1β被認(rèn)為通過直接作用于神經(jīng)元來刺激其他促炎性調(diào)節(jié)因子的釋放產(chǎn)生間接效應(yīng)，從而刺激了神經(jīng)性疼痛的發(fā)展。IL-1β作用于慢性神經(jīng)性疼痛的初始階段。

IL-β是由激活的小膠質(zhì)細(xì)胞為應(yīng)對神經(jīng)損傷所釋放的細(xì)胞因子，主要參與了神經(jīng)性疼痛的維持階段。IL-6在小膠質(zhì)細(xì)胞激活中扮演者重要的作用，IL-6的出現(xiàn)早于小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并在小膠質(zhì)細(xì)胞激活后濃度上升；這些結(jié)果說明了IL-6同小膠質(zhì)細(xì)胞之間的正反饋循環(huán)，使得更多的調(diào)節(jié)因子釋放以及更多的神經(jīng)性疼痛癥狀表現(xiàn)出來。

四、將小膠質(zhì)細(xì)胞作為治療慢性神經(jīng)性疼痛的方法

當(dāng)今對于神經(jīng)性疼痛的療法，如三環(huán)類抗抑郁藥物或者阿片類藥物等，都不是以其潛在的機(jī)制為靶點(diǎn)，因而僅產(chǎn)生暫時的疼痛緩解，并且也只對少數(shù)患者有作用。通過對小膠質(zhì)細(xì)胞激活的機(jī)制研究，以及小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的促炎性因子，可以找到神經(jīng)性疼痛治療的新的靶點(diǎn)。

一個潛在的神經(jīng)性疼痛治療的藥物就是二甲胺四環(huán)素。研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)損傷之前給藥二甲胺四環(huán)素，其可以通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞來防止神經(jīng)性疼痛的發(fā)展。

同二甲胺四環(huán)素一樣，一種促炎性前列腺素——前列腺素E2（PGE2），通過其四個PGE受體亞型EP1-EP4，以及脊髓的小膠質(zhì)細(xì)胞激活來調(diào)節(jié)神經(jīng)性疼痛；體內(nèi)研究結(jié)果說明PGE2對由激活脊髓神經(jīng)元的神經(jīng)性疼痛的激活和維持具有作用，并通過EP1/2調(diào)節(jié)的一氧化氦產(chǎn)生保留了中央末端的初級傳入纖維中的小膠質(zhì)細(xì)胞。

五、結(jié)論

小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)炎癥是慢性神經(jīng)性疼痛下明顯的癥狀，在大量的臨床前和臨床研究中都得到了證實(shí)。然而，小膠質(zhì)細(xì)胞功能紊亂病態(tài)機(jī)制仍不清楚。小膠質(zhì)細(xì)胞激活是否會導(dǎo)致精神疾病的產(chǎn)生以及隨后的神經(jīng)免疫過程仍不清楚。受損的組織或神經(jīng)元釋放多種調(diào)節(jié)因子并導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞上受體的激活，從而造成小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，產(chǎn)生形態(tài)改變并釋放因子參與神經(jīng)性疼痛的發(fā)展，產(chǎn)生神經(jīng)性疼痛的癥狀。這些調(diào)節(jié)因子作用于神經(jīng)元的機(jī)制、調(diào)節(jié)因子間的相互作用機(jī)制或同神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞間的相互作用機(jī)制都沒有徹底清楚，因此，今后的研究應(yīng)探究這些機(jī)制從而發(fā)展出治療神經(jīng)性疼痛的有效療法。