魯周煌

在新藥來臨的春天，藥政改革無疑為創(chuàng)新開了好頭。這場風(fēng)聲雷動的專利鏈接制度能否推波助瀾，助力中國藥業(yè)實現(xiàn)創(chuàng)新與仿制的均衡發(fā)展，相關(guān)細(xì)節(jié)和配套制度設(shè)計能否迎刃而解，這些巨大的問號，仍需要時間在未來給出答案。

在過去的2017年，中國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)生了幾次連續(xù)大震蕩。

繼諾華關(guān)閉上海的生物制劑部門，羅氏縮減中國生物研發(fā)團隊人員，艾伯維關(guān)閉中國研發(fā)中心后，2017年8月，作為唯一一家將其核心疾病領(lǐng)域的完整研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈設(shè)置在中國的跨國藥企，葛蘭素史克宣布關(guān)閉其位于上海張江的研發(fā)中心；無獨有偶，禮來制藥在9月亦決定關(guān)閉在華研發(fā)中心；不久后，GE中國研發(fā)中心部分撤出中國，回歸公司本土，大批員工面臨裁員轉(zhuǎn)崗……一時間，外資藥企在華研發(fā)中心掀起撤離潮?！靶滤幍耐度氤杀驹絹碓礁?，而產(chǎn)出率卻越來越低，是此次跨國藥企調(diào)整全球研發(fā)戰(zhàn)略的主要考量?！币幻诓贸逢犖橹械馁Y深藥企員工向China IP記者透露，“事實上，外資藥企普遍對中國知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度抱有疑慮，也導(dǎo)致其很難將核心技術(shù)放到中國來做?！?/p>

藥企研發(fā)中心裁撤風(fēng)的背后，則是新藥研發(fā)外包的趨勢。據(jù)統(tǒng)計，藥物研發(fā)外包服務(wù)公司（CRO）承擔(dān)了全球三分之一的新藥開發(fā)，近十年以來，全球上市的重磅新藥中約有一半是外資藥企從小型研發(fā)公司購買而來。在此次撤華潮來臨之前，輝瑞、賽諾菲、諾華和葛蘭素史克等前中國研發(fā)負(fù)責(zé)人亦接二連三離職，深耕于中國土壤，借助風(fēng)投的資金注入，紛紛成立了本土初創(chuàng)公司進(jìn)行新藥研發(fā)。在政策層面上，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱“食藥監(jiān)局”）進(jìn)一步簡化了新藥注冊審批流程，開放了臨床試驗基地，“許多藥企相信，中國新藥研發(fā)的春天來臨了?！?/p>

于此同時，一場大刀闊斧的制度變革正在發(fā)生，有媒體甚至評價道，“多年之后回望，這應(yīng)是中國醫(yī)藥的一個新起點?！?/p>

在繼仿制藥“一致性評價”改革浪潮之后，面對創(chuàng)新藥多年以來的保護(hù)短板，食藥監(jiān)局和中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳分別打出連貫縝密的組合拳，從2017年5月12日到10月8日，短短的5個月時間，《關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新 保護(hù)創(chuàng)新者權(quán)益的相關(guān)政策（征求意見稿）》（2017年第55號）和《關(guān)于深化審評審批制度改革 鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》相繼發(fā)布，兩次提出要建立藥品專利鏈接，中國版的專利鏈接制度躍然紙上?！兑庖姼濉芬坏┩ㄟ^，食藥監(jiān)局和法院之間將建立職能鏈接，使得仿制藥注冊申請時不得不考慮先前已上市藥品的專利狀況，避免可能的專利侵權(quán)。相較于此前食藥監(jiān)局的相關(guān)政策均不主動介入藥品專利糾紛，此次的改革可謂力度空前，對此，食藥監(jiān)總局副局長吳湞的解讀直截而了當(dāng)，“標(biāo)題已經(jīng)寫明白了，就是要鼓勵創(chuàng)新?！?h3>新藥研發(fā)進(jìn)入黃金時代

根據(jù)食藥監(jiān)局提供的統(tǒng)計數(shù)字，國內(nèi)已有的藥品批準(zhǔn)文號總數(shù)高達(dá)18.9萬個，95%以上為仿制藥。然而，作為全球第二大醫(yī)藥消費市場、以仿制藥起家的中國制藥工業(yè)，隨著近兩年來政府藥政改革措施頻放大招，形勢正在發(fā)生改變。

對于仿制藥而言，隨著“一致性評價”的全面開啟，政府要求仿制藥在質(zhì)量和藥效上達(dá)到和原研藥一致的水平，令整個仿制藥企卷入了一場優(yōu)勝劣汰的行業(yè)大洗牌，有評論甚至認(rèn)為，國內(nèi)三分之一的藥廠將被此輪改革大潮沖掉?！啊恢滦栽u價啟動后，國內(nèi)仿制藥的研發(fā)發(fā)生了不小的變化。2015年之前數(shù)年中仿制藥申報的狂熱狀態(tài)受到了極大的抑制，申報成本及數(shù)據(jù)真實性要求提升帶來的各項成本大幅增加，使得2017年仿制藥申報數(shù)量只有2015年的60%?！苯K正大豐海制藥有限公司知識產(chǎn)權(quán)總監(jiān)吳鶴松告訴China IP記者。制藥業(yè)淘汰落后產(chǎn)能的趨勢已經(jīng)顯現(xiàn)，對于那些缺乏創(chuàng)新能力的仿制藥企而言，凜冬已至，唯改革升級一途。

“與此同時，近年來食藥監(jiān)局在解決藥品審評積壓和促進(jìn)創(chuàng)新方面也推出一系列改革措施，使得原研藥在中國的上市申報更為便捷，獲批時間大大縮短，新藥的申報數(shù)量已經(jīng)有了極大的提升。政策利好，加之國內(nèi)投資行業(yè)興起，大量擁有豐富研發(fā)經(jīng)驗的海歸選擇回國，隨著中國老齡化的加快，中國醫(yī)藥市場擁有廣闊的發(fā)展前景，可以說中國新藥研發(fā)的春天已經(jīng)來臨?！苯K豪森藥業(yè)集團專利事務(wù)部部長張曉瑜向China IP記者表示。采訪中記者獲悉，作為一家典型以仿養(yǎng)創(chuàng)、仿創(chuàng)結(jié)合的制藥企業(yè)，豪森藥業(yè)正在逐步提升創(chuàng)新藥的研發(fā)比例，而正大豐海則透露，其公司仿創(chuàng)研發(fā)比例達(dá)到了8：2～7：3，未來亦會進(jìn)一步增加創(chuàng)新藥的投入。

隨著藥政改革的推進(jìn)，中小型初創(chuàng)公司如雨后春筍般紛紛涌現(xiàn)。據(jù)中國與全球化智庫在2016年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，生物醫(yī)學(xué)專業(yè)的海歸開始大規(guī)模、頻繁地回流，尤其在新生物工程和新醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)最為活躍，占海歸人員創(chuàng)業(yè)的22%，比排第二位的新一代信息技術(shù)領(lǐng)域高出7%。與此同時，許多外資藥企在華研發(fā)中心的科學(xué)家亦紛紛出走，主動放棄跨國高管的舒適職位而選擇投身于艱辛且未知的創(chuàng)業(yè)大潮中。原羅氏中國首席科學(xué)官陳力博士在2011年創(chuàng)立華領(lǐng)醫(yī)藥，其糖尿病新藥HMS5552于2017年在全球率先啟動同類產(chǎn)品三期臨床試驗和藥品上市計劃，實現(xiàn)全球原創(chuàng)、中國首發(fā)；原賽諾菲亞太研發(fā)總裁江寧軍博士出任基石藥業(yè)首席執(zhí)行官，原輝瑞中國研發(fā)中心董事長譚凌實創(chuàng)立締脈生物，原諾華中國生物研究部門負(fù)責(zé)人呂向陽博士創(chuàng)立來凱醫(yī)藥……

資本層面的反應(yīng)亦激起陣陣漣漪。新藥研發(fā)不斷獲得投資人追捧，正成為下一個被瞄準(zhǔn)的風(fēng)口。2017年，天境生物獲得1.5億美元融資，而在此前，基石藥業(yè)宣布完成1.5億元美金的首輪融資，信達(dá)生物獲2.6億美元投資 …… “初創(chuàng)公司現(xiàn)在越來越多，一個小團隊就可以拉風(fēng)投做項目。”蘇州偶領(lǐng)生物醫(yī)藥有限公司總經(jīng)理謝雨禮曾對媒體表示，“池子大了，一定會有影響力的新藥出來。”

數(shù)據(jù)顯示，美國在全球醫(yī)藥創(chuàng)新的貢獻(xiàn)率達(dá)到一半左右，而中國則僅占4%?！白鳛槿虻诙筢t(yī)藥消費市場，創(chuàng)新藥是我國制藥產(chǎn)業(yè)升級的必由之路，改變我國新藥長期依賴進(jìn)口的窘境，僅靠發(fā)展仿制藥肯定是行不通的?！彼幟骺档滦滤幯邪l(fā)服務(wù)部知識產(chǎn)權(quán)負(fù)責(zé)人劉輝告訴China IP 記者。根據(jù)跨國藥企2017年第二季度的業(yè)績財報顯示，全球最大的仿制藥廠梯瓦發(fā)生高達(dá)404億元的虧損額，與之形成鮮明對比的，則是強生、吉利德、輝瑞等具有強大新藥研發(fā)能力的藥企均超200億元的凈利潤。2017年底，海通證券發(fā)布《浪潮之巔——創(chuàng)新藥中美估值體系探討》研究報告指出，中國制藥業(yè)的創(chuàng)新已經(jīng)開始步入收獲期，無論是本土市場還是國際市場，接下來的兩三年可稱之為中國藥業(yè)崛起的關(guān)鍵節(jié)點，由此開啟的是一個新的時代。報告對中國醫(yī)藥行業(yè)的未來提出預(yù)期：醫(yī)藥創(chuàng)新將適量爆發(fā)，產(chǎn)業(yè)的高潮將不斷刺激和強化資本市場對創(chuàng)新的認(rèn)知；同時，創(chuàng)新質(zhì)量也將得到提升，預(yù)計2020年左右，將有1——3個自主創(chuàng)新藥在美國獲批上市，國內(nèi)制藥產(chǎn)業(yè)核心將從仿制向創(chuàng)新逐漸過渡。

現(xiàn)有審批制度專利保護(hù)缺失凸顯

近兩年中國新藥研發(fā)勢頭雖則迅猛，但現(xiàn)實情況是，國內(nèi)在藥物創(chuàng)新能力方面仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他發(fā)達(dá)國家。“這里面涉及許多非常復(fù)雜的原因，其中制度因素對創(chuàng)新具有很大的制約。雖然國家倡導(dǎo)和鼓勵醫(yī)藥創(chuàng)新的呼聲很高，但事實上許多相關(guān)配套制度并沒有落實實施?！睆垥澡じ嬖V記者。除了藥品審評審批制度、國內(nèi)藥品定價政策，與“創(chuàng)新”如影相隨的“專利”制度亦被重新拿來審視。國家新藥研究與開發(fā)協(xié)調(diào)領(lǐng)導(dǎo)小組成員、原專利局化學(xué)審查部部長張清奎曾多次在公開場合直言，“醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新對專利保護(hù)的依賴性最強?！比A領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)始人陳力博士在2017年12月的一次醫(yī)藥創(chuàng)新峰會上表示，藥物創(chuàng)新研發(fā)投入大、周期長、風(fēng)險高，專利保護(hù)則是規(guī)避投資風(fēng)險的決定性因素，國家知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)環(huán)境決定了中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的成敗。在這場永不止息的仿制藥和原研藥的利益博弈中，如何兼顧和平衡仿制藥和原研藥的發(fā)展，成為新藥時代來臨前必須解決的問題。

目前，我國對藥品的審批依據(jù)是《藥品管理法》，對藥品知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)依據(jù)是《專利法》，分屬兩個不同的管理部門。藥品在審評審批過程中，常常會遇到申報單位之間的專利糾紛，“根據(jù)現(xiàn)行制度，食藥監(jiān)局在藥品審批過程中一般不會考慮其專利情況，只是要求仿制藥在注冊申請時聲明不侵犯相關(guān)專利藥企的知識產(chǎn)權(quán)，但在我國藥品目錄尚未建立起來之前，這樣的不侵權(quán)聲明缺乏監(jiān)督機制，通常流于形式，申請人甚至不需要對聲明的真實性和準(zhǔn)確性承擔(dān)相應(yīng)義務(wù)?！眲⑤x告訴China IP記者。

“長期以來，食藥監(jiān)局對于藥品侵權(quán)的問題采取回避的態(tài)度，而《專利法》規(guī)定‘為提供行政審批所需要的信息而進(jìn)行制造、使用、進(jìn)口專利藥品的行為，均不構(gòu)成侵權(quán)，如此造成的現(xiàn)狀是——藥品在上市審批過程中不會受到專利侵權(quán)審查，原研藥企只能被迫在對方藥品上市后再訴諸法律手段來制止侵權(quán)，而受限于我國現(xiàn)行專利制度下侵權(quán)損害賠償額小、執(zhí)行難度大的弊端，這種維權(quán)活動通常收效甚微?！卑步苈蓭熓聞?wù)所高級顧問吳立表示，“新藥研發(fā)通常需要巨資投入，現(xiàn)行制度極大傷害了原研藥企的創(chuàng)新熱情，事實上也從本源上限制了仿制藥企的發(fā)展空間。”

在過去的2017年，醫(yī)藥專利領(lǐng)域的糾紛摩擦頻頻爆發(fā)。2018年新年伊始，制藥巨頭諾華的重磅心衰藥“諾欣妥”在中國上市半年即遭遇滑鐵盧，其LCZ696組合專利被專利復(fù)審委宣告“專利權(quán)全部無效”。這已不是近期諾華唯一一次遭遇專利重挫，針對此前豪森藥業(yè)對諾華 “重磅炸彈”白血病治療藥格列衛(wèi)（伊馬替尼）專利第二適應(yīng)癥專利提起的專利無效挑戰(zhàn)，經(jīng)歷了復(fù)審委的無效宣告審查和北京知識產(chǎn)權(quán)法院的一審判決，諾華隨后的上訴亦在2017年12月20日被北京高院判決駁回，維持原判。不止諾華一家，信立泰挑戰(zhàn)阿斯利康替格瑞洛化合物專利、江蘇正大天晴針對吉利德重磅乙肝藥物替諾福韋系列專利發(fā)起無效挑戰(zhàn)，均吸引了業(yè)界的關(guān)注。于此同時，國內(nèi)藥企之間也展開了一場兇猛的專利開撕，恒瑞醫(yī)藥與宣創(chuàng)生物關(guān)于創(chuàng)新藥阿帕替尼晶型專利的專利侵權(quán)糾紛一波未平一波又起、北京四環(huán)與山東齊魯關(guān)于桂哌齊特雜質(zhì)的專利訴訟大戰(zhàn)更是高潮迭起，“過去的這一年，一個明顯的特點是，國內(nèi)仿制藥廠和國外原研藥企業(yè)之間的專利侵權(quán)訴訟較以往少了很多，而雙方之間的無效糾紛則頻頻爆發(fā)。反觀國內(nèi)藥企之間，反而更多的出現(xiàn)了專利侵權(quán)訴訟?！眳曲Q松對記者說，“可見，在專利鏈接制度還未正式出臺之前，國內(nèi)仿制藥企已開始積極主動地根據(jù)自身的產(chǎn)品布局和研發(fā)策略來挑戰(zhàn)原研藥專利，玩轉(zhuǎn)游戲規(guī)則?！?/p>

2017年7月，《中美知識產(chǎn)權(quán)學(xué)者對話紀(jì)要》在京發(fā)布，對話專家包括中國人民大學(xué)知識產(chǎn)權(quán)學(xué)院院長劉春田，前國家知識產(chǎn)權(quán)局局長高盧麟，北京務(wù)實知識產(chǎn)權(quán)發(fā)展中心主任程永順等人，《對話紀(jì)要》指出，“在中國，原研藥的專利信息并不透明，對原研藥發(fā)明人和仿制藥制造商而言，缺乏可靠的糾紛預(yù)警系統(tǒng)。事實上，當(dāng)仿制藥企業(yè)申請藥品上市審批時，原研藥尚沒有尋求保護(hù)的基礎(chǔ)。因此，只有仿制藥上市流通后才會產(chǎn)生糾紛，此時已經(jīng)投入巨額成本的仿制藥企業(yè)不得不面臨可能的破產(chǎn)風(fēng)險，而完整的、可操作的專利鏈接制度可為雙方提供早期糾紛解決機制，給全體市場參與者提供可預(yù)測性?！?2017年5月和10月，隨著兩次《意見》的發(fā)布，中央機構(gòu)和藥監(jiān)部門首次提出建立藥品專利鏈接制度，在仿制藥注冊申請時就應(yīng)考慮已上市藥品的專利狀況，從而避免可能的專利侵權(quán)糾紛。在吳立看來，政策出臺正表明了頂層設(shè)計關(guān)于是否應(yīng)該建立藥品鏈接制度的爭論終于塵埃落定。

北京務(wù)實知識產(chǎn)權(quán)發(fā)展中心主任、原北京高院知識產(chǎn)權(quán)庭副庭長程永順是積極推動建立我國藥品專利鏈接的國內(nèi)學(xué)者之一，據(jù)他介紹，歷次《專利法》修改當(dāng)中事實上都對鏈接制度有所涉及，但遺憾的是，一談到專利鏈接制度便會出現(xiàn)許多反對的聲音，比如“我們是一個仿制的國家，不要盲目強調(diào)創(chuàng)新”，亦或者“專利鏈接是保護(hù)創(chuàng)新的制度，對仿制是不利的。”“其實，通過對美國專利鏈接制度的深入研究，我們發(fā)現(xiàn)這是一個非常平衡的制度。它使創(chuàng)新不斷出現(xiàn)，使仿制不斷跟進(jìn)，最終達(dá)到消費者能夠吃到新藥，也能吃到價格低廉的仿制藥?！背逃理槺硎?。

專利鏈接制度改革現(xiàn)“機會窗”

根據(jù)目前已出臺的《征求意見稿》，藥品專利鏈接制度的具體內(nèi)容包括：在藥品申請人提交注冊申請時，應(yīng)提交其知道和應(yīng)當(dāng)知道的涉及相關(guān)權(quán)利的聲明。挑戰(zhàn)相關(guān)藥品專利的，申請人需聲明不構(gòu)成對相關(guān)藥品專利侵權(quán)，并在提出注冊申請后20天內(nèi)告知相關(guān)藥品專利權(quán)人。藥品專利權(quán)人認(rèn)為侵犯其專利權(quán)的，應(yīng)在接到申請人告知后20天內(nèi)向司法機關(guān)提起專利侵權(quán)訴訟，并告知藥品審評機構(gòu)。藥品審評機構(gòu)收到司法機關(guān)專利侵權(quán)立案相關(guān)證明文件后，可設(shè)置最長不超過24個月的批準(zhǔn)等待期，在此期間，不停止已受理藥品的技術(shù)審評工作。在批準(zhǔn)等待期內(nèi)，雙方達(dá)成和解或司法機關(guān)作出侵權(quán)或不侵權(quán)生效判決的，藥品審評機構(gòu)應(yīng)根據(jù)雙方和解或生效判決不批準(zhǔn)或批準(zhǔn)藥品上市，超過批準(zhǔn)等待期，司法機關(guān)未作出侵權(quán)判決的，藥品審評機構(gòu)可以批準(zhǔn)藥品上市。受理的藥品申請，申請人未聲明涉及相關(guān)專利，而專利權(quán)人提出侵權(quán)訴訟的，藥品審評機構(gòu)根據(jù)司法機關(guān)受理情況將該申請列入批準(zhǔn)等待期。

專利鏈接制度最早來源于美國1984年出臺的Hatch-Waxman法案，該制度意在仿制藥上市之前解決潛在的專利糾紛，從而保護(hù)原研藥的專利權(quán)不受侵犯。通過仿制藥的“專利挑戰(zhàn)”、“首仿獨占期”以及原研藥“批準(zhǔn)等待期”的制度設(shè)計，一方面加快仿制藥的上市速度，一方面促進(jìn)創(chuàng)新藥研發(fā)的積極性。自該法案出臺以來，美國除了在新藥研發(fā)上保持全球領(lǐng)先地位，數(shù)據(jù)顯示，仿制藥處方比例也自1984年的19%上升到了2015年的88%，達(dá)到了700億美元的銷售額。

中國的專利鏈接制度，從各條款規(guī)定來看，無疑受到了Hatch-Waxman法案的影響?！兑庖姟芬怀?，立刻在行業(yè)內(nèi)引起軒然大波。據(jù)張曉瑜向記者介紹，國內(nèi)藥企對此的態(tài)度分為兩派：一類是從創(chuàng)新藥中已經(jīng)嘗到甜頭的，并致力于繼續(xù)走創(chuàng)新發(fā)展道路的企業(yè)，以及獲得融資的中小型創(chuàng)新公司，表示極力支持專利鏈接制度；另一類則是以仿制為主的企業(yè)，選擇保留性地支持該制度，可以接受專利挑戰(zhàn)規(guī)則，但反對專利期補償制度，并認(rèn)為24個月的批準(zhǔn)等待期過長。對此，吳鶴松表示，“無論對于原研藥企還是仿制藥企，專利鏈接都意味著機遇和挑戰(zhàn)。原研藥企應(yīng)不斷提升自己的研發(fā)能力，迎接挑戰(zhàn)；而仿制藥企業(yè)也應(yīng)做好現(xiàn)有產(chǎn)品通過一致性評價的準(zhǔn)備，并可在能力范圍內(nèi)逐步涉及創(chuàng)新藥的研發(fā)。所謂的反對，更多的是一種短時間內(nèi)對標(biāo)準(zhǔn)大幅提升的不適應(yīng)，相信再過幾年，經(jīng)過大浪淘沙后的中國藥企都是具備強勁市場競爭力的?！?/p>

“根據(jù)我國在不同時期的國情，1985年《專利法》中并沒有保護(hù)藥品的內(nèi)容，1992年底《專利法》第一次修訂中才開放了針對化合物的專利保護(hù)。長期以來，我國涉及藥品專利相關(guān)的法律都是基于仿制藥發(fā)展的背景來設(shè)計的?！?劉輝告訴China IP記者。我國《專利法》至少8年才修訂一次，而目前正值新一輪《專利法》修訂的開始，藥品專利鏈接有助于推動中國現(xiàn)有《專利法》和《藥品管理法規(guī)》的進(jìn)一步修訂和完善。“如果這一輪法律法規(guī)的修訂中依然不作為，未能將藥品專利鏈接及其保護(hù)機制完善進(jìn)去的話，就要等到下一輪——2030年。如此一來，將會落后韓國差不多20年。這不是一個猜測，而是一個事實?！痹谝粓鲇杀本﹦?wù)實知識產(chǎn)權(quán)發(fā)展中心組織的座談會上，美國眾達(dá)律師事務(wù)所合伙人陳熾犀利的點出這一歷史性的“機會窗”。

在新藥來臨的春天，藥政改革無疑為創(chuàng)新開了好頭。這場風(fēng)聲雷動的專利鏈接制度能否推波助瀾，助力中國藥業(yè)實現(xiàn)創(chuàng)新與仿制的均衡發(fā)展，相關(guān)細(xì)節(jié)和配套制度設(shè)計能否迎刃而解，這些巨大的問號，仍需要時間在未來給出答案。