劉　軍，曾令烽，包文虎，曹　燁，潘建科，關(guān)梓桐，曹　倩，李曉彥，王　奇，梁偉雄，曾　星

(1.廣東省中醫(yī)院(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院)，廣東　廣州　510120；2.廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院，廣東　廣州　510120；3.世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會倫理審查委員會，北京　100101；4.中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院臨床研究部/藥物臨床試驗機構(gòu)，廣東　廣州　510060)

干細(xì)胞，醫(yī)學(xué)界稱為“萬用細(xì)胞”，作為一種具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下可分化成多種功能細(xì)胞[1-2]。近期有研究小組在干細(xì)胞體外誘導(dǎo)和配子形成方面取得了重要進(jìn)展，初步研究提示此類衍生配子可以來源于成體多能干細(xì)胞[3]。日本研究人員在2016年形成了第一個功能性雄性及雌性小鼠生殖細(xì)胞，該研究主要通過提取小鼠皮膚細(xì)胞、“重編程”為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，從而培育出功能完好的卵母細(xì)胞；這也是首次全程在體外培育出相應(yīng)的生殖細(xì)胞，且后續(xù)通過體外人工授精、獲得26個新生小鼠，此類小鼠也能夠成功的繁衍出健康的幼崽[4-5]。其次，另一個研究小組通過小鼠胚胎干細(xì)胞及原始生殖細(xì)胞，建立“類精子細(xì)胞”單倍體細(xì)胞系，從而培養(yǎng)繁殖后代[6]。通過實驗室廣泛培育、產(chǎn)生卵母細(xì)胞和精子，該過程一般可以用于以下兩個方面：①科學(xué)性研究活動，例如探索不孕不育癥或配子形成過程等；②促進(jìn)輔助生殖技術(shù)的科學(xué)發(fā)展[7-8]。

當(dāng)前多數(shù)夫妻可以通過自然受孕等常規(guī)途徑進(jìn)行孩子生育；可是仍有不少夫妻處于相對不孕癥或生育力低下狀態(tài)，亟待借助輔助生殖技術(shù)進(jìn)行后代繁衍。此類準(zhǔn)父母可以通過體外受精或卵泡漿內(nèi)單精子顯微注射(Intracytoplasmic Sperm Injection，ICSI)等方式進(jìn)行處理；上述過程要求夫妻雙方均能夠產(chǎn)生可育的配子[9]。然而，目前也存在其他人群，需要經(jīng)由他人捐贈的配子進(jìn)行后代生殖，例如化療、遺傳因素、損傷或感染等導(dǎo)致已達(dá)生育年齡的異性夫婦出現(xiàn)一方不孕或不育，更年期婦女，(男性或女性)同性夫婦，或者單身人群[10]。在此類背景下，倘若干細(xì)胞衍生配子的技術(shù)足夠安全、有效，在不久的將來很可能便可為上述人群提供一個可行的選項，能夠讓存有自身基因遺傳癥狀相關(guān)的后代得以繁衍；該過程也可允許其他類型的家庭獲得最大可能的和諧重建。

鑒于干細(xì)胞誘導(dǎo)分化、衍生配子的技術(shù)本身安全性等問題，在一定程度上限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。目前該技術(shù)仍處在實驗室的探索性研究階段，距離成熟的干細(xì)胞臨床推廣應(yīng)用尚有很長的路程。然而，該項技術(shù)研究的后續(xù)開展，亟待對涉及的倫理、法律及社會效應(yīng)進(jìn)行充分的權(quán)衡評價。本文圍繞上述核心問題，針對干細(xì)胞衍生配子基礎(chǔ)研究及人體生殖研究等層面展開論述，并就隱私保護(hù)、知情同意、自主決策等方面進(jìn)行相關(guān)分析，以期為當(dāng)前干細(xì)胞研究利益相關(guān)方的權(quán)利保護(hù)和倫理審查實踐提供參考。

1　干細(xì)胞衍生配子及倫理學(xué)問題

在當(dāng)今科學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展的背景下，科研人員對哺乳動物的配子(卵子、精子等)發(fā)育過程進(jìn)行了系列探索性研究。當(dāng)前此類工作多數(shù)均在老鼠等動物身上開展。倘若人體多能干細(xì)胞可以實現(xiàn)體外培育，這將會極大地促進(jìn)對卵子及精子的研究。近期干細(xì)胞研究提示，通過干細(xì)胞誘導(dǎo)分化衍生配子是很可能的，此研究對細(xì)胞生物學(xué)及早期胎兒發(fā)育等具有一定的參考價值，而且不少科學(xué)探索領(lǐng)域或許也能在該項技術(shù)的發(fā)展中獲益[11-12]。然而，干細(xì)胞源配子研究技術(shù)的進(jìn)展也會導(dǎo)致一系列倫理學(xué)問題及社會政策性爭議，且不同區(qū)域文化及社會人群對此很可能也潛存著不同的價值理念與認(rèn)識。當(dāng)前比較常見的倫理學(xué)問題包括：干細(xì)胞衍生配子研究是否體現(xiàn)人們對生命尊重的要求；安全隱患及其商品化問題；遺傳倫理學(xué)問題，例如與中國傳統(tǒng)倫理觀的矛盾、與生育權(quán)利的矛盾、同性戀以及單身人士有望獲得生育能力等，這些涉及倫理學(xué)方面的問題亟待進(jìn)一步探討。

2　干細(xì)胞衍生配子研究的過程管理及控制

針對中國干細(xì)胞源配子技術(shù)的研究，當(dāng)前尚未發(fā)現(xiàn)相對細(xì)化的監(jiān)管體系。然而，此類輔助生殖技術(shù)研究的管理，目前仍存在一系列的不足，亟待在后續(xù)優(yōu)化過程管理及風(fēng)險控制，統(tǒng)籌兼顧(見圖1)。此外，完善干細(xì)胞源配子等輔助生殖技術(shù)監(jiān)管體系，需要進(jìn)一步健全相關(guān)法律法規(guī)指引，構(gòu)建長效監(jiān)管機制，規(guī)范行業(yè)內(nèi)部自身管理，同時應(yīng)強化干細(xì)胞/生殖倫理委員會的監(jiān)管職能，并妥善協(xié)調(diào)社會公眾參與和媒體輿論監(jiān)督(見表1)。

圖1　干細(xì)胞源配子等輔助生殖技術(shù)的過程管理及控制

3　干細(xì)胞衍生配子研究中的倫理學(xué)問題優(yōu)化策略

3.1　基礎(chǔ)研究方面的倫理學(xué)問題優(yōu)化

第一，通過建立體外培育體系、衍生配子的基礎(chǔ)及臨床前研究，涉及卵母細(xì)胞和胚胎的生成、使用及銷毀等程序。例如，干細(xì)胞來源的卵母細(xì)胞，需要使用自然精子進(jìn)行功能檢測，導(dǎo)致胚胎的形成。該過程類似于線粒體替換技術(shù)活性研究，在孕育新生命的同時，很可能也潛在生殖細(xì)胞的基因修飾。然而，在科學(xué)研究中建立和使用人類胚胎，該命題是否符合倫理道德尚存有很大爭議及不同解讀?；诖?，不少國家采取了漸進(jìn)的立場，即授予早期胚胎一定的“道德地位”，并隨著其后續(xù)發(fā)育及妊娠有所強化。在此背景下，胚胎倫理“14天規(guī)則”便應(yīng)運而生，即規(guī)定人體胚胎若應(yīng)用于干細(xì)胞研究務(wù)必限制時間跨度在14天之內(nèi)。此胚胎發(fā)育14天的臨界時點，也被認(rèn)為將出現(xiàn)原始脊索條紋的標(biāo)志；而在此之前，胚胎可潛在分裂成兩個或融合在一起[13-14]。鑒于14天之前人胚尚未分化形成神經(jīng)等結(jié)構(gòu)，還沒有體現(xiàn)出人的特征，故暫未涉及倫理學(xué)問題。當(dāng)前大多數(shù)國家地區(qū)均遵循為期14天的準(zhǔn)則，并在嚴(yán)格的限制范圍之內(nèi)從事人體胚胎的相關(guān)研究；然而仍有不少區(qū)域國家對此類科研活動缺乏必要的監(jiān)管[15]。出于科學(xué)研究初衷所需要的胚胎生成，在當(dāng)前大多數(shù)被認(rèn)為必須采取有效的措施進(jìn)行管控，以符合相應(yīng)的倫理道德法規(guī)。然而，在不孕治療等人體生殖方面，通常也在廣泛使用體外受精的技術(shù)操作，該過程也牽涉到多余的或不適合醫(yī)學(xué)治療的人胚生成及毀棄問題。相比于以研究為目的的胚胎形成(例如探索不孕治療新方法或其他致命疾患醫(yī)療條件等)，用以治療不孕的人胚生成及銷毀行為，在當(dāng)前往往更容易接受[16]。

第二，干細(xì)胞衍生配子的初始臨床應(yīng)用研究，在當(dāng)前依然充滿著風(fēng)險及不確定性。因此，有必要采取必要措施，針對人體胚胎進(jìn)行全面、廣泛的臨床前研究，以保證該項技術(shù)本身的安全性及有效性。例如在臨床之前展開試驗，檢測與對照胚胎相比，研究胚胎是否已具備正常的身體分化可塑性及胚層形成等。上述過程研究很可能最終需要展開超過14天期限的胚胎體外培養(yǎng)。然而，“14天規(guī)則”在目前仍被各個國家研究機構(gòu)視為符合實際且合法的底線，也常作為政策性評價手段用于衡量胚胎研究的道德地位。此外，“類器官”研究等其他科學(xué)活動的最新發(fā)展，也對“14天規(guī)則”提出了質(zhì)疑。因此，當(dāng)前亟待對14天期限之外涉及的倫理學(xué)問題及相關(guān)監(jiān)管性法規(guī)進(jìn)行重新審視[13，16]。

表1　干細(xì)胞源配子研究的倫理學(xué)問題、過程管理及策略優(yōu)化要點

第三，國際干細(xì)胞研究倫理學(xué)相關(guān)指南法規(guī)明確規(guī)定，用于“研究”的人體生物材料必須通過合理的途徑及方式獲取[17-18]。其中一個重要原則是，用于建立新型干細(xì)胞系的人體材料，需要將相關(guān)情況明確告知捐贈者，給予其足夠的尊重，并獲得自愿的知情同意簽署；而且此知情同意內(nèi)容應(yīng)與將開展的材料研究情況相一致。鑒于上述高標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)入要求，部分國家在實際操作層面很可能并未確切考慮到相應(yīng)的知情同意程序。例如，美國聯(lián)邦研究法案條例對涉及病理切片或診斷標(biāo)本等人體生物材料予以同意開展研究，然而該條例明確要求應(yīng)滿足以下條件[19]：此類資源可以公開獲?。换蛘咭巡扇〈胧ο嚓P(guān)“敏感信息”實施妥善保存，而患者通過常規(guī)途徑無法進(jìn)行識別或與患者相銜接的標(biāo)識符已做特殊處理。這意味著倘若區(qū)域國家缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆ㄒ?guī)政策指引規(guī)范，在臨床實踐中任何被丟棄的組織均可以用于上述類型的研究；而這一過程無需獲得患者過多的知情同意，只要符合匿名化的組織或者患者以手術(shù)狀態(tài)入院、做診斷性程序或手術(shù)流程相關(guān)知情方式，均可以在患者接受治療的過程中采集相應(yīng)的生物材料，并冠以做“教育或科學(xué)研究”。在此背景下，當(dāng)前在使用人體生物材料用于構(gòu)建誘導(dǎo)多能干細(xì)胞系、衍生配子的研究中，科學(xué)研究人員有責(zé)任、有義務(wù)加強自身的道德素養(yǎng)，規(guī)范科研行為實踐。此外，對于作為這些配子基因來源的患者而言，是否同意讓臨床中丟棄的組織用于此類研究，往往多數(shù)情況下根本沒有相關(guān)的意識，更加不用說去做周詳?shù)目紤]。因此，有必要采取可行的措施構(gòu)建信息交互平臺，保持研究人員與患者之間的互動、溝通與協(xié)調(diào)，同時應(yīng)設(shè)法保證研究的公開透明化，為社會公眾所獲悉參與，促進(jìn)公眾的信任與支持。

第四，干細(xì)胞衍生配子的出現(xiàn)，可為以研究為初衷的卵母細(xì)胞科研活動提供可能。出于研究目的的卵母細(xì)胞移植，在當(dāng)前大多數(shù)國家均視為可接受的科研實踐。國際干細(xì)胞研究學(xué)會(International Society for Stem Cell Research，ISSCR)也規(guī)定了卵子捐贈的條件、程序及相關(guān)規(guī)范性指南[17，20]。然而，卵母細(xì)胞的獲取，包括了捐贈女性所承受的一系列風(fēng)險、負(fù)擔(dān)及不便，故卵母細(xì)胞相關(guān)研究長期處于欠缺或不足狀態(tài)?；诖耍杉?xì)胞誘導(dǎo)分化衍生配子，可作為一個期待的替代選擇。然而，此類卵母細(xì)胞的便捷供應(yīng)也可能導(dǎo)致另一個極端，即胚胎研究規(guī)模的大范圍增殖性拓展，業(yè)界多稱之為“胚胎農(nóng)場”[21]。因此，有必要針對干細(xì)胞衍生配子的形成及使用，設(shè)定最低限度的初始需求，并構(gòu)建可行的監(jiān)管機制及法規(guī)，實施過程管理及風(fēng)險規(guī)避。

第五，干細(xì)胞誘導(dǎo)分化、衍生配子，可以通過基因組編輯工具(例如CRISPR/Cas9技術(shù))進(jìn)行轉(zhuǎn)基因處理[22]，該過程可用于科學(xué)研究及遺傳疾患預(yù)防，以達(dá)到不斷改進(jìn)完善的效果。盡管生殖系基因組編輯不在本研究論述的范疇，可針對其后續(xù)應(yīng)用進(jìn)行廣泛的社會探討。

3.2　人類輔助生殖研究方面的倫理學(xué)問題優(yōu)化

第一，干細(xì)胞誘導(dǎo)分化、衍生配子技術(shù)，可以為那些迄今仍依賴捐贈者來繁衍后代的夫婦提供一個潛在的輔助生殖選擇。例如，癌癥化療后導(dǎo)致生育能力喪失的幸存者、受累于基因遺傳疾患的病人、排卵障礙或其他原因?qū)е虏辉械幕颊叩取τ谏鲜霾辉胁挥驄D而言，干細(xì)胞源配子很可能實現(xiàn)其后代培育的渴望。此外，該項技術(shù)的出現(xiàn)對于其他人群，例如同性夫婦等不能生育存血親關(guān)系小孩等，也可以起到解放思想及緩解壓力的效用。從某種意義來說，此類后代繁衍概率的均等再現(xiàn)，很可能會引發(fā)社會群體“人人皆可生育”[23]。

與傳統(tǒng)范式應(yīng)用不同，干細(xì)胞誘導(dǎo)分化、衍生配子技術(shù)，可以實現(xiàn)兩個以上不同基因的父母親系共同繁衍一個小孩，也稱為“多重親代”[24]。單一小孩的誕生，很可能通過幾個基因遺傳后代的快速演替繁殖而成。首先，兩個體外胚胎可以通過夫婦自身配子或干細(xì)胞源配子的形式進(jìn)行體外受精實現(xiàn)，該過程可來源于兩個不同的夫婦；接著，通過上述胚胎可形成胚胎干細(xì)胞系，分化產(chǎn)生一系列潛在的可育配子，從而創(chuàng)建繁育一個新的胚胎。在此假設(shè)的情況下，4個不同的個體作為祖父母身份一起產(chǎn)生繁殖了一個小孩，該過程很可能也體現(xiàn)他們渴望的初衷，希望保留維系著與后代的遺傳親緣關(guān)系。

鑒于此類應(yīng)用形式有悖于自然屬性或存有其他缺陷，當(dāng)前在學(xué)術(shù)界仍然飽受倫理學(xué)爭議及道德偏見[25]。因此，在進(jìn)行相關(guān)研究時應(yīng)持謹(jǐn)慎的態(tài)度，同時避免采用“人造”配子或“合成”配子等術(shù)語，因為這些標(biāo)簽很可能會引發(fā)貶義傾向或歧視性印象，即干細(xì)胞源配子在倫理學(xué)層面不如或劣于其他類型的體外受精。其次，當(dāng)前國際區(qū)域的相關(guān)法律法規(guī)，多數(shù)適用于由雙親( 父親和母親)及其孩子構(gòu)成的核心家庭[26]；然而通過上述形式產(chǎn)生的新型現(xiàn)代家庭，當(dāng)前有必要從倫理學(xué)及法律等方面進(jìn)行綜合評估，兼顧衡量。

此外，這種新興技術(shù)也亟待從社會學(xué)層面進(jìn)行研究。對通過此類技術(shù)產(chǎn)生的小孩群體，應(yīng)從其長遠(yuǎn)的福利受益情況進(jìn)行綜合評價。當(dāng)前的普遍共識為，小孩的幸福安康應(yīng)該作為優(yōu)先考慮的倫理要素，特別針對體外受精等形式產(chǎn)生的后代。同時，應(yīng)保證輔助生殖其醫(yī)學(xué)方面的合理化，力趨讓這一過程達(dá)到合理的福利標(biāo)準(zhǔn)，即未來誕生的小孩將有適當(dāng)?shù)臋C會獲得可接受的生活質(zhì)量[27]。當(dāng)然，對于此類新型技術(shù)情況還需要做進(jìn)一步的細(xì)化分析，但未來小孩的福利考慮可以作為此類研究的經(jīng)驗法則來參考。

第二，干細(xì)胞誘導(dǎo)分化、衍生配子研究的出現(xiàn)，給不孕患者帶來不少潛在的社會壓力，因為該項技術(shù)可以讓他們實現(xiàn)繁衍“屬于自己”小孩的愿望，該過程也可能會導(dǎo)致片面聚焦于基因遺傳相關(guān)的小孩生育問題[28]。然而，此類問題應(yīng)該引起足夠的重視，因為配子衍生相關(guān)技術(shù)同樣可以應(yīng)用于體外受精的臨床實踐。而多數(shù)情況下，人類更傾向于養(yǎng)育存有自身血親相關(guān)的后代，唯有獲悉此抉擇變得有現(xiàn)實困難或不可能實現(xiàn)的時候，很可能才會轉(zhuǎn)向考慮其他選項。其次，是否生育小孩或者如何生養(yǎng)小孩等決定，在一定程度上也受限于夫妻雙方的生育自主權(quán)利。盡管如此，在當(dāng)前應(yīng)該對不孕不育研究的社會價值進(jìn)行細(xì)化監(jiān)管，例如是否有必要將有限的財政經(jīng)費及科研資源投資在日趨精確細(xì)化的生育研究當(dāng)中[29-30]。

第三，倘若配子可以來源于皮膚細(xì)胞，這不僅會出現(xiàn)研究捐贈者不知情的情況，而且很可能會導(dǎo)致潛在父母的不知情，因為作為“捐贈者”或許根本無法獲悉此類配子源自其本人的組織[26]。鑒于此類問題，有必要強化立法監(jiān)管，對干細(xì)胞衍生配子的生成及使用進(jìn)行操作流程規(guī)范化。此外，對輔助生殖技術(shù)涉及干細(xì)胞衍生配子的醫(yī)學(xué)專家與父母，必須明確落實相關(guān)責(zé)任，統(tǒng)籌兼顧，綜合衡量。

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