朱春明，張鶴，鄭銳

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸內(nèi)科，沈陽 110022）

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD） 是具有高發(fā)病率、高死亡率的呼吸系統(tǒng)疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，COPD目前位居全球死亡原因第4位，且將在2020年升至第3位［1］。COPD逐漸被認(rèn)為是系統(tǒng)炎癥和肺外表現(xiàn)共同構(gòu)成的系統(tǒng)性疾?。?］。雖然系統(tǒng)炎癥是基于中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的先天免疫還是淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫目前尚不清楚，但外周血中免疫相關(guān)細(xì)胞的數(shù)目與比值確實(shí)可以反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)［2］。

外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值 （neutrophil to lymphocyte ratio ，NLR） 是臨床常用的炎癥標(biāo)指標(biāo)。研究［3-4］表明，COPD患者NLR水平顯著高于正常人群，且急性加重期與穩(wěn)定期NLR的差別亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。紅細(xì)胞分布寬度 （red cell distribution width，RDW） 是一種快速、低廉、易取得的檢驗(yàn)指標(biāo)，可與NLR在血常規(guī)檢驗(yàn)中同時獲取，既往研究［5］發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞膜異型性及紅細(xì)胞生成改變所致的RDW升高與潛在的慢性炎癥相關(guān)。本研究探討NLR、RDW與COPD患者急性加重及病情嚴(yán)重程度相關(guān)性，為NLR與RDW指標(biāo)評估患者病情提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集 2015年10月至 2016年10月本科室住院及門診就診的243例COPD患者，其中住院急性加重期145例（AECOPD組），男79例，女66例，平 均 年齡 （72.4±9.9） 歲。同時，參照2013年中華醫(yī)學(xué)會COPD診治指南中不同氣流受限程度肺功能分級［2］，根據(jù)既往穩(wěn)定期肺功能結(jié)果，將急性加重期患者分為GOLD1～4 4個亞組，GOLD1 11例、GOLD2 56例、GOLD3 60例、GOLD4 18例。門 診COPD穩(wěn) 定 期患者98例 （穩(wěn)定期組） ，男41例，女57例，平均年齡（70.8±8.5） 歲；所有患者均嚴(yán)格參照2013年中華醫(yī)學(xué)會COPD診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷［2］，急性加重期為呼吸道癥狀急性惡化且需要額外治療；急性加重恢復(fù)期為急性加重患者經(jīng)臨床評估癥狀穩(wěn)定且達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)；穩(wěn)定期為癥狀相對穩(wěn)定或輕微維持＞3個月且日常治療藥物及劑量不需要調(diào)整。排除合并有肺炎、哮喘、支氣管擴(kuò)張、心血管疾病及惡性腫瘤患者。選取本院同期200例健康體檢者作為對照組，男100例，女100例，平均年齡 （71.4±8.9） 歲。3組性別及年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＞ 0.05） ，吸煙史、飲酒史有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＜ 0.05） ，見表1。

1.2 研究方法

表1 3組患者一般臨床狀況比較Tab.1 Comparison of the general clinical information of three groups

收集患者一般臨床資料。AECOPD組入院后次日清晨首次空腹采血，完成相關(guān)化驗(yàn)檢查；經(jīng)治療臨床評估癥狀穩(wěn)定進(jìn)入恢復(fù)期后進(jìn)行第2次采血完成化驗(yàn)檢查。穩(wěn)定期組及對照組患者均為就診當(dāng)日空腹采血。檢測血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白 （C-reactive protein ，CRP） 、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù) （百分比） 表示，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量，以中位數(shù) （四分位間距） 表示；符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)應(yīng)用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)；相關(guān)性分析使用Spearman秩相關(guān)分析法。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床指標(biāo)比較

結(jié)果顯示，NLR指標(biāo)4組差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＜ 0.05） ，AECOPD組中的急性加重期、恢復(fù)期及穩(wěn)定期組患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞均高于對照組 （均P＜ 0.05） ；急性加重期淋巴細(xì)胞水平顯著低于其他組 （均P＜ 0.05） ；CRP指標(biāo)急性加重期顯著高于恢復(fù)期 （P＜ 0.05） ，恢復(fù)期高于穩(wěn)定期 （P＜ 0.05） 。RDW水平急性加重期顯著高于恢復(fù)期、穩(wěn)定期及對照組 （均P＜ 0.05） ，而恢復(fù)期、穩(wěn)定期和對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞ 0.05） ，見表2。

2.2 GOLD1～4患者NLR、CRP、PaO2、RDW水平比較

結(jié)果顯示，GOLD1～4亞組間NLR、CRP指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜ 0.05） ，而RDW指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞ 0.05） ，與GOLD2組比較，GOLD3、4組PaO2指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜ 0.05） ，見表3。

表2 各組患者臨床指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of the clinical indicators among three groups

2.3 NLR及RDW與FEV1%pred、 PaO2、 CRP指標(biāo)相

表3 GOLD1～4亞組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of the clinical indicators among four groups

關(guān)分析

結(jié)果顯示，AECOPD組NLR與FEV1%pred、PaO2呈負(fù)相關(guān) （r分別為-0.222、-0.265，均P＜ 0.05） ，與CRP、RDW呈正相關(guān) （r= 0.290、0.184，P＜ 0.05） ；RDW與PaO2、 CRP、 FEV1%pred無相關(guān)性（r分別為-0.065、0.052、0.033，均P＞ 0.05） 。

3 討論

研究［6］表明，COPD系統(tǒng)性炎癥機(jī)制可能與系統(tǒng)氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞功能改變、外周血促凝血因子濃度等方面因素相關(guān)；而高齡、藥物作用及代謝異常也可能存在影響。盡管目前炎癥機(jī)制并不明確，但CRP、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8等［7］多種炎癥標(biāo)志物與COPD的相關(guān)性已經(jīng)得到證實(shí)。NLR作為一種炎癥標(biāo)志物，已被證實(shí)對多種實(shí)體腫瘤 （肺癌、胰腺癌、乳腺癌等） 疾病的預(yù)后具有指向意義。同時，在心血管疾病、敗血癥診治中的價(jià)值也得到證實(shí)［8-9］。本研究結(jié)果顯示，NLR與COPD患者的病程存在相關(guān)性。

中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥是COPD病程的重要階段，在由細(xì)菌感染引起的COPD急性加重期中性粒細(xì)胞會顯著升高，但其升高并不僅僅存在于細(xì)菌感染情況下［10］；COPD患者大量中性粒細(xì)胞黏附于氣道內(nèi)皮細(xì)胞，并在白細(xì)胞介素8、白三烯B4等中性粒細(xì)胞趨化因子的作用下移行至呼吸道；細(xì)胞因子的刺激會使積聚在呼吸道的中性粒細(xì)胞數(shù)目增多，進(jìn)而釋放氧自由基及蛋白水解酶，最終導(dǎo)致肺泡塌陷和肺氣腫［11］。

COPD患者肺組織可以在煙草、細(xì)菌、病毒及細(xì)胞外基質(zhì)裂解產(chǎn)物的作用下產(chǎn)生獲得性免疫，主要作用細(xì)胞為具有細(xì)胞毒性的CD8+細(xì)胞、Th1及CD4+細(xì)胞；肺組織CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)明顯升高可以反映氣流受限及肺氣腫嚴(yán)重程度［12］，而CD8細(xì)胞被激活后可以釋放穿孔蛋白和顆粒酶，誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)細(xì)胞凋亡［13］；KIM 等［14］研究證明CD8+細(xì)胞在COPD患者早期小氣道結(jié)構(gòu)重塑過程中起重要作用。另一方面，淋巴細(xì)胞減少與年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、代謝異常等存在相關(guān)性；研究［15］表明，COPD合并代謝綜合征患者NLR水平高于無代謝綜合征COPD患者及健康對照組。

XIONG等［16］研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞是COPD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但其相關(guān)程度弱于NLR；但LEE等［17］研究結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與FEV1%pred均無明顯相關(guān)性，而NLR卻與FEV1%pred存在線性相關(guān)。因此認(rèn)為NLR對COPD患者急性加重期、穩(wěn)定期病情均有一定指導(dǎo)意義，而且在病情評估方面準(zhǔn)確性優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞。

RDW可以反映紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性，白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6，腫瘤壞死因子α等與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子可通過妨礙促紅素作用來影響紅細(xì)胞成熟，最終導(dǎo)致RDW增大，而這些細(xì)胞因子與COPD內(nèi)在聯(lián)系已被證實(shí)，因此，RDW升高可能與COPD患者系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激相關(guān)［18］。

本研究結(jié)果表明，COPD急性加重期患者NLR值顯著高于穩(wěn)定期患者及健康對照組，急性加重得到有效治療后NLR明顯下降；對COPD急性加重期患者的亞組分析顯示，患者NLR水平與FEV1%pred、PaO2及CRP存在相關(guān)性，可以反映患者的病情嚴(yán)重程度。RDW在COPD急性加重期明顯升高，但與病情嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性。本研究存在一定的局限性，如追蹤同一患者不同病程進(jìn)行比較可能意義更大，而NLR等相關(guān)指標(biāo)對預(yù)測COPD急性加重事件發(fā)生的意義亦需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，NLR作為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的綜合指標(biāo)，與白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較有更好的概括性，可以更準(zhǔn)確反映COPD患者的疾病狀態(tài)；RDW雖然與疾病嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)，但因其簡便、快捷的特點(diǎn)也可以作為COPD患者急性加重期的監(jiān)測指標(biāo)。兩者綜合應(yīng)用可以更準(zhǔn)確評估患者的病程，因此具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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