朱紅雨， 連治國(guó)，甘一迪，楊仲璠?，徐明波，童 玥

（1. 中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司北京市重組蛋白及其長(zhǎng)效制劑工程技術(shù)研究中心，北京 100049）

年齡相關(guān)性黃斑變性（Age-related macular degeneration，AMD）是一種因年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致的黃斑功能退行性疾病。AMD患者多為年齡在50歲以上的中老年人。此病可造成中心視力不可逆下降，進(jìn)而可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。根據(jù)脈絡(luò)膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）是否出現(xiàn)，可將AMD分為干性AMD（萎縮型AMD，在晚期以脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮為特征）和濕性AMD（滲出型或新生血管型AMD，在晚期以CNV為特征）[1]。其中，濕性AMD患者較易發(fā)生視力受損。

臨床上主要通過抑制CNV的發(fā)生對(duì)濕性AMD患者進(jìn)行治療。抑制CNV發(fā)生的方法包括激光光凝法、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼肮鈩?dòng)力療法（Photodynamic therapy，PDT）。此類療法可通過激光照射產(chǎn)生的熱量燃燒血管，或利用在激光照射下光敏劑釋放的活性氧殺傷新生血管壁，以封閉新生血管[2]。PDT療法能夠選擇性阻塞病理性新生血管，而對(duì)神經(jīng)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜不造成傷害，因此，目前臨床上在對(duì)經(jīng)典型CNV患者進(jìn)行治療時(shí)經(jīng)常采用此療法。然而，PDT是以維持患者的有效視力為目標(biāo)的療法，僅能夠針對(duì)脈絡(luò)膜淺表面的血管進(jìn)行治療，對(duì)深藏于脈絡(luò)膜組織中的血管無(wú)效，且采用PDT療法對(duì)濕性AMD患者進(jìn)行治療后其病情的復(fù)發(fā)率較高[3]。

阻斷CNV的藥物療法主要是通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）- 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）信號(hào)通路的激活而實(shí)現(xiàn)的。在應(yīng)用此療法對(duì)濕性AMD患者進(jìn)行治療時(shí)，可將拮抗VEGF或VEGFR的藥物經(jīng)玻璃體注射并輸注至病變部位而發(fā)揮藥效，所用的藥物包括派加替尼鈉、貝伐單抗（標(biāo)簽外用藥，其原本的適應(yīng)證為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌腫瘤）、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等。其中，雷珠單抗因具有可顯著改善視力的作用，迅速取代了派加替尼鈉及PDT，成為治療濕性AMD的首選藥物。使用雷珠單抗治療濕性AMD的成本昂貴，因此臨床人員積極探索了不同的雷珠單抗給藥方案，PDT聯(lián)合雷珠單抗給藥方案及個(gè)體化用藥方案等。本文對(duì)雷珠單抗給藥方案的發(fā)展、PDT聯(lián)合雷珠單抗治療AMD的可行性、基于不同患者在應(yīng)用雷珠單抗進(jìn)行治療時(shí)出現(xiàn)的不同癥狀與響應(yīng)時(shí)間等因素考慮的個(gè)體化治療方案以及關(guān)于此藥的臨床應(yīng)用效果與臨床試驗(yàn)效果的差異等方面進(jìn)行綜述。

1 雷珠單抗簡(jiǎn)介

雷珠單抗是諾適得（Lucentis）的活性成分，最早由基因泰克開發(fā)。此藥為分子量48kDa的Fab片段，包括可降低免疫原性的非結(jié)合性人源化片段及鼠高親和力抗原決定簇兩部分[4]。雷珠單抗可通過阻斷VEGF與受體的結(jié)合以抑制眼部血管的形成，進(jìn)而可延緩黃斑變性的惡化。

在最初進(jìn)行雷珠單抗的研發(fā)設(shè)計(jì)時(shí)，F(xiàn)errara[5]等人考慮到了諸多的因素，其中最主要的因素為：1）雷珠單抗的給藥途徑。采用既定的給藥途徑后，此藥應(yīng)僅抑制病變區(qū)域血管的生成而不影響本底水平VEGF的活性，并盡可能地減少系統(tǒng)暴露，以降低這種VEGF抑制劑導(dǎo)致全身性不良反應(yīng)的幾率。因此，最終選擇玻璃體腔注射作為此藥的給藥途徑。2）雷珠單抗的藥物分子。（1）在經(jīng)玻璃體注射雷珠單抗后，患者發(fā)生眼部感染的幾率較高。因此，雷珠單抗具有的藥物分子應(yīng)能使其被用于高濃度的單劑量給藥，并應(yīng)具有很強(qiáng)的VEGF抑制活性。（2）研究表明，在視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜之間存在一個(gè)特定的屏障。雷珠單抗的藥物分子應(yīng)符合一定的大小，以確保其能夠穿透此屏障，并到達(dá)病變區(qū)域中。然而，脈絡(luò)膜和血液之間能進(jìn)行物質(zhì)交換，所以雷珠單抗應(yīng)具有較短的半衰期，以保障在從病變區(qū)域進(jìn)入血液循環(huán)后能夠盡快被人體代謝而避免發(fā)生系統(tǒng)暴露。因此，最終選擇了片段Fab來作為雷珠單抗的分子形式。實(shí)際上，雷珠單抗和貝伐單抗的Fab片段（Fab-12）均是對(duì)鼠源單抗muMAb A4.6.1進(jìn)行噬箘體展示和氨基酸定點(diǎn)突變而獲得的。盡管雷珠單抗少了一半的結(jié)合位點(diǎn)，其與VEGF的結(jié)合活性卻更高。而且，F(xiàn)ab片段不會(huì)導(dǎo)致Fc引起的補(bǔ)體介導(dǎo)或存在細(xì)胞依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)。高濃度的單劑量給藥、與VEGF的高結(jié)合活性、在人體內(nèi)代謝快等特點(diǎn)保證了雷珠單抗能充分抑制VEGF而不會(huì)對(duì)局部的視網(wǎng)膜血管乃至周身血管造成影響。雷珠單抗的血藥濃度為其眼部濃度的1/90000，遠(yuǎn)在其能抑制VEGF生理活性的IC50濃度之下[6]。

在兩項(xiàng)試驗(yàn)MARINA[7]和ANCHOR[8]中均證實(shí)，在采用每個(gè)月一次的給藥方案下，0.3 mg以及0.5 mg兩個(gè)劑量組的受試者（包括主要經(jīng)典型CNV患者、次要經(jīng)典型CNV患者及隱匿型CNV患者），在兩年的觀察期內(nèi)其視力下降≤15個(gè)字母的比率高于假注射空白組受試者及PDT對(duì)照組受試者，且在兩年期內(nèi)其未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，雷珠單抗于2006年被FDA批準(zhǔn)用于AMD的治療，之后其適應(yīng)證不斷增加，逐漸被用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病性黃斑水腫等疾病[6]。除了維持原本視力以外，在為隱匿型和經(jīng)典型CNV患者應(yīng)用雷珠單抗進(jìn)行治療后，一部分患者的視力還得到了改善。雷珠單抗所導(dǎo)致的不良反應(yīng)（如眼內(nèi)壓升高、炎癥反應(yīng)等）多為可控的、與注射操作不當(dāng)相關(guān)的，而與其藥理作用無(wú)關(guān)，且較少引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)[7-8]。HORIZON[9]及SEVEN-UP[10]考察了參與MARINA、ANCHOR、FOCUS的受試者在接受兩年的治療后在4年[9]及7～8年[10]內(nèi)其用藥的有效性和安全性，結(jié)果顯示，患者在從常規(guī)給藥轉(zhuǎn)變?yōu)榈皖l給藥時(shí)均出現(xiàn)了一定程度的視力下降，且在接受長(zhǎng)時(shí)間的治療后其仍有一定的幾率發(fā)生視力下降。

雷珠單抗對(duì)AMD的改善作用主要包括提升視力、減少黃斑下的積液及降低中央視網(wǎng)膜的厚度。目前，國(guó)際上推薦的雷珠單抗給藥方案為：0.5 mg/次，1次/月，持續(xù)用藥2年，或1次/月，持續(xù)用藥3個(gè)月，然后依據(jù)每個(gè)月對(duì)患者病情進(jìn)行監(jiān)測(cè)的結(jié)果進(jìn)行按需給藥[6]。雷珠單抗的價(jià)格過高且用藥頻繁，可使患者在用藥期間承受巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而且，AMD患者在長(zhǎng)期使用雷珠單抗進(jìn)行治療時(shí)其用藥的安全性尚不明確。2011年，雷珠單抗被引入中國(guó)市場(chǎng)，其規(guī)格為10 mg/ml×0.2 ml。2017年，該藥被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，其價(jià)格為5700元/支。目前，我國(guó)內(nèi)只有北京諾華制藥有限公司在代理銷售雷珠單抗，無(wú)國(guó)內(nèi)藥企的相關(guān)產(chǎn)品被引入市場(chǎng)。

2 雷珠單抗新治療方案的摸索

Rosenfeld等在一項(xiàng)PrONTO[11]研究中為40例AMD患者使用雷珠單抗進(jìn)行治療，治療方案是：在前3個(gè)月，每月為患者注射一次雷珠單抗。此后，對(duì)患者進(jìn)行定期的光學(xué)相干斷層掃描（Optical coherence tomography，OCT）監(jiān)測(cè)。若發(fā)現(xiàn)患者視網(wǎng)膜的厚度增加至少100 μm、其視力下降至少5個(gè)字母、出現(xiàn)新的視網(wǎng)膜下積液、CNV及視網(wǎng)膜瘢痕，即對(duì)患者再次進(jìn)行治療。經(jīng)過一年的隨訪發(fā)現(xiàn)，這些患者在進(jìn)行前3個(gè)月的治療后其視力獲得改善，在第12個(gè)月其視力未明顯下降，在其患眼中，有50%的患眼僅接受過3次的治療就獲得了理想的效果。該研究中雷珠單抗的給藥方案與ANCHOR和MARINA研究中雷珠單抗給藥方案取得的臨床效果很接近。在PrONTO研究中，受試者在第一年平均注射了5.6次的雷珠單抗，此后每年平均注射此藥4.3次[11-12]。盡管涉及的樣本量很小，但這項(xiàng)研究中按需給藥的方案在之后很多次研究中被廣泛使用，也被稱為PRN（Pro re nata）方案，且成為在英國(guó)通用的雷珠單抗給藥方案[13]。

為AMD患者采用雷珠單抗的PRN方案進(jìn)行治療，能否取得與常規(guī)給藥方案（每個(gè)月給藥一次，持續(xù)用藥2年）相似的療效，其關(guān)鍵在于對(duì)患者進(jìn)行3個(gè)月的連續(xù)給藥后必須對(duì)其病情進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。與PrONTO研究不同的是，在HORZION[9]和SAILOR[14]研究中沒有對(duì)患者的病情每月進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在進(jìn)行PIER研究的第一年[15-16]直接為患者采取每季一次的給藥方案。在EXCITE[17]研究中盡管對(duì)患者的病情每個(gè)月進(jìn)行了一次OCT監(jiān)測(cè)，卻沒有根據(jù)監(jiān)測(cè)情況對(duì)其進(jìn)行再治療，而是直接為其采取每季一次的給藥方案。與PrONTO研究相比，這幾項(xiàng)研究中患者獲得的療效均較差。而HARBOR[18-19]、SUSTAIN[20]等采用光譜OCT技術(shù)對(duì)患者的病情進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的治療，因此PRN[18-20]組患者取得了理想的療效（接近于常規(guī)給藥方案的療效）。此外，對(duì)比SUSTAIN及PrONTO兩項(xiàng)研究中對(duì)患者進(jìn)行再治療的標(biāo)準(zhǔn)可以發(fā)現(xiàn)，在PrONTO研究中更嚴(yán)格的再治療指標(biāo)也使得其PRN方案的療效更好（更接近常規(guī)給藥方案的療效）。當(dāng)然，這種療效上的差異也與SUSTAIN研究中受試群體基線更高的視網(wǎng)膜厚度有關(guān)。

在PRN方案中，為患者使用雷珠單抗進(jìn)行兩次治療的間隔時(shí)間若太長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)療效較差（不如常規(guī)給藥方案的療效）的情況，且每月對(duì)患者的病情進(jìn)行監(jiān)測(cè)可增加其治療成本。如何確定合適的雷珠單抗給藥間隔時(shí)間和對(duì)患者進(jìn)行隨訪的周期，以保障對(duì)其進(jìn)行抗VEGF治療的長(zhǎng)期療效并能長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)其用藥的安全性，開始受到研究人員的關(guān)注，治療-延伸方案（Treat and extend，T&E方案）[21,22]就是基于這樣的考慮提出的，并成為美國(guó)最通用的雷珠單抗給藥方案[23]。

T&E方案涉及OCT監(jiān)測(cè)周期“以兩周為單位”的彈性變化情況[21]，也就是說，如果在當(dāng)前監(jiān)測(cè)周期未觀察到患者有血管滲漏等不良情況，則下個(gè)監(jiān)測(cè)周期的時(shí)間增加兩周，依次類推；若在當(dāng)前監(jiān)測(cè)周期觀察到患者存在血管滲漏等不良情況，則下個(gè)監(jiān)測(cè)周期的時(shí)間減少兩周。Nadim Rayess[22]等驗(yàn)證了在實(shí)施PRN方案的基礎(chǔ)上采用T&E方案可降低對(duì)患者病情進(jìn)行監(jiān)測(cè)的次數(shù)且獲得相似的療效。盡管與單純采用PRN方案相比，在實(shí)施PRN方案的基礎(chǔ)上采用T&E方案為患者注射雷珠單抗的次數(shù)較多，但與常規(guī)的每月給藥方案相比其用藥次數(shù)更少，且能取得相似的療效。Freund等建議，應(yīng)對(duì)AMD患者進(jìn)行綜合熒光血管造影和OCT檢測(cè)，以根據(jù)檢測(cè)結(jié)果判定其新生血管組織相對(duì)于視網(wǎng)膜層的位置、對(duì)抗VEGF治療的敏感程度及發(fā)展趨勢(shì)，進(jìn)而決定為其使用PRN方案還是T&E方案[23]。目前的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，采用T&E方案治療AMD能取得與其他給藥方案相當(dāng)?shù)寞熜24]。

3 PDT聯(lián)合雷珠單抗治療方案的探索

PDT聯(lián)合雷珠單抗治療方案的優(yōu)勢(shì)在于，PDT療法可作用于AMD患者的血管，而雷珠單抗可作用于VEGF分子。此外，雷珠單抗能拮抗對(duì)患者實(shí)施PDT造成的VEGF表達(dá)上調(diào)。聯(lián)用PDT與雷珠單抗治療AMD能發(fā)揮額外作用或協(xié)同作用，有可能減少患者的治療次數(shù)，降低治療成本[3,25]。

在FOCUS研究[26,27]中，研究人員對(duì)比分析了PDT聯(lián)合雷珠單抗療法與單純的PDT療法在治療主要經(jīng)典型CNV方面的安全性和有效性。在該研究中，在為患者注射雷珠單抗或假注射此藥的前7天對(duì)其實(shí)施PDT，此后每3個(gè)月對(duì)其進(jìn)行一次熒光血管造影檢查，在判斷其發(fā)生血管滲漏的情況后決定是否對(duì)其進(jìn)行再次治療。經(jīng)2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，與采用PDT療法進(jìn)行治療的患者相比，采用聯(lián)合療法進(jìn)行治療的患者在平均視力、病變特征及接受PDT再治療的次數(shù)等方面均有明顯的優(yōu)勢(shì)。這一研究結(jié)果與ANCHOR研究的結(jié)果相符合。在FOCUS研究中未設(shè)置雷珠單抗對(duì)照組，因此不能判斷對(duì)患者進(jìn)行PDT聯(lián)合雷珠單抗治療的效果是否優(yōu)于為其單用雷珠單抗進(jìn)行治療的效果以及能否減少為其使用雷珠單抗進(jìn)行治療的次數(shù)。而PROTECT研究[28]證實(shí)，為主要經(jīng)典型和隱匿型CNV患者在同一天施行PDT和注射雷珠單抗注射液，可避免為其施行PDT后間隔7天再給藥（FOCUS研究中推薦的給藥方案）而引起的炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)涉及15例患者的小型試驗(yàn)[29]及MONT BLANC研究[25]也證實(shí)，在同一天對(duì)CNV患者（包括主要經(jīng)典型CNV患者、近經(jīng)典型CNV患者和隱匿性CNV患者）施行PDT聯(lián)合雷珠單抗治療安全有效，且可迅速改善患者的視力[29]。

以上的研究結(jié)果證實(shí)，與單純應(yīng)用雷珠單抗相比，采用PDT與雷珠單抗聯(lián)合療法具有非劣效性，但上述研究的缺點(diǎn)在于所涉及的樣本量過小。目前，臨床上仍需開展大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來確定此聯(lián)合療法的有效性、安全性以及這種療法能否為患者帶來明顯勝于單用雷珠單抗進(jìn)行治療的效果[3,25,28]。此外，能否更有針對(duì)性地對(duì)更適合的群體施行PDT與雷珠單抗聯(lián)合療法及如何優(yōu)化對(duì)患者施行PDT再治療的標(biāo)準(zhǔn)[25]，也值得我們繼續(xù)進(jìn)行摸索。

4 其他的治療方案探索

4.1 基于經(jīng)濟(jì)考慮的治療方案

成本效用分析已經(jīng)成為臨床上指導(dǎo)用藥的標(biāo)準(zhǔn)之一，其目的在于利用有限的醫(yī)療資源使患者獲得的療效最大化。成本效用分析以質(zhì)量調(diào)整壽命年（Quality-adjusted life year，QALY） 和 成 本 -效 益 比（Incremental costeffectiveness ratio，ICER）為主要的參照指標(biāo)。Luis Javier及其同事指出[30]，在西班牙每年愿意支付費(fèi)用為€30000/QALY的情況下，在治療AMD方面PDT療法是唯一能夠滿足兩年時(shí)間線處于該基線之下的治療方式，而在終生時(shí)間線上有74%的患者能夠滿足，其余26%的患者更適合應(yīng)用雷珠單抗進(jìn)行治療。在應(yīng)用雷珠單抗治療AMD方面，當(dāng)使用每月一次的給藥方案時(shí)其成本效用不如PDT療法；當(dāng)使用PRN方案時(shí)其成本效用與PDT療法相當(dāng)，然而其療效卻不如按月給藥的方案。

4.2 個(gè)體化治療方案

綜合多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果可以判斷，即使選用相似的受試者入選標(biāo)準(zhǔn)，不同的試驗(yàn)所取得的結(jié)果也未必相同，而在同一試驗(yàn)中患者的表現(xiàn)也有好響應(yīng)、差響應(yīng)以及不響應(yīng)的區(qū)別[31-32]。不同的患者在年齡、病變特征、病變持續(xù)時(shí)間、基線視力等方面的差異將影響為其應(yīng)用雷珠單抗進(jìn)行治療的響應(yīng)情況[31-32]。實(shí)際上，對(duì)患者使用雷珠單抗進(jìn)行治療的過程中常會(huì)出現(xiàn)天花板效應(yīng)和地板效應(yīng)。天花板效應(yīng)是指基線眼部特征（如視力水平、黃斑下積液情況）都表現(xiàn)良好的患者群體，在接受治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)更大的視力下降幅度、更小的視力提升幅度或更晚的治療響應(yīng)時(shí)間[9,13,25,31,33-35]。地板效應(yīng)則反之。值得一提的是，基線視力過好或過差都可伴隨著非常高的ICER，前者是因?yàn)樘旎ò逍?yīng)，后者則是因?yàn)橹委煹碾y度加大[30]。這間接強(qiáng)調(diào)了對(duì)AMD患者的病情進(jìn)行早期診斷和干預(yù)的重要性[15,16,34]。當(dāng)然，CATT研究組[34]也指出，此類的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)不能作為決定對(duì)哪些群體進(jìn)行治療而不對(duì)哪些群體進(jìn)行治療的指標(biāo)，畢竟所有的群體都可在使用雷珠單抗進(jìn)行治療后獲得視力的改善。相反，這樣的指標(biāo)可以用于患者和醫(yī)生對(duì)預(yù)期治療結(jié)果的調(diào)整，或用于定義臨床試驗(yàn)的受試者入選指標(biāo)，以期產(chǎn)生更好的治療效果。

此外，在對(duì)患者使用雷珠單抗進(jìn)行治療的過程中還可出現(xiàn)早期響應(yīng)和晚期響應(yīng)。早期響應(yīng)者被定義為相對(duì)于基線水平在治療3個(gè)月內(nèi)視力提升≥15個(gè)字母的患者。晚期響應(yīng)者被定義為在治療3個(gè)月內(nèi)其視力提升＜15個(gè)字母，而到進(jìn)行治療的第12個(gè)月其視力才提高到15個(gè)字母 的 患 者[36]。 在 ANCHOR、MARINA、PIER、SAILOR、HARBOR等研究納入的患者中均存在一定比例的晚期響應(yīng)者[33,36]。Hariprasad[36]指出，PIER和SAILOR研究中晚期響應(yīng)者的比例少于CATT以及HARBOR試驗(yàn)中該類患者的比例。這說明，PIER和SAILOR研究缺乏相關(guān)的對(duì)再治療方案進(jìn)行評(píng)估的指標(biāo)，導(dǎo)致部分患者治療不足。這一情況說明了采取持續(xù)治療方案對(duì)于不敏感患者群體的必要性。晚期響應(yīng)者的存在使對(duì)抗VEGF治療方案的評(píng)價(jià)復(fù)雜化。也就是說，在沒有能夠區(qū)分早期響應(yīng)者和晚期響應(yīng)者的指標(biāo)之前，醫(yī)生需要花費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間進(jìn)行觀察，以判斷為患者群體使用的雷珠單抗治療方案造成其療效差異的原因是否是其響應(yīng)程度的不同造成的，進(jìn)而才能決定是繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行治療或更改用藥方案[33]。此外，為患者使用雷珠單抗進(jìn)行治療后，其發(fā)生解剖學(xué)方面的改變往往早于其視力的改變[35]，RCOphths原則指出，醫(yī)生需要對(duì)使用雷珠單抗的患者視力功能和解剖學(xué)的改變同時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并加以綜合評(píng)價(jià)，才能做出臨床決定[37]。

4.3 臨床實(shí)踐與臨床研究之間的差異

不少研究[13,38]報(bào)道了在臨床上使用雷珠單抗的實(shí)際效果不如對(duì)此藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)取得的效果，同時(shí)也指出以logMAR的變化情況（代替其視力的變化情況）判定患者視力的維持情況似乎顯得更加合理。臨床試驗(yàn)的受試者往往符合一定的入選標(biāo)準(zhǔn)，其平均身體情況優(yōu)于現(xiàn)實(shí)的患者群體，因此在接受臨床試驗(yàn)后其平均視力情況更好，其不良反應(yīng)的發(fā)生率和死亡率均更低[13]。而在為現(xiàn)實(shí)中的患者群體選用雷珠單抗治療方案時(shí)往往有著更寬的入選標(biāo)準(zhǔn)，在其接受治療時(shí)有著更明顯的天花板效應(yīng)和地板效應(yīng)，其出現(xiàn)的弱響應(yīng)也更多[38-39]。此外，現(xiàn)實(shí)患者群體治療次數(shù)和隨訪監(jiān)測(cè)次數(shù)的減少[13]、在隨訪過程中對(duì)其病情監(jiān)測(cè)手段的靈敏度與充分性不足[38]等因素也與為其應(yīng)用雷珠單抗進(jìn)行治療的效果更差有關(guān)。此外，在臨床試驗(yàn)中未能監(jiān)測(cè)到的不良反應(yīng)在現(xiàn)實(shí)跟蹤中很有可能被監(jiān)測(cè)到，因此現(xiàn)實(shí)患者群體常見不良反應(yīng)的發(fā)生率或許會(huì)高于臨床試驗(yàn)中的受試者。Mark[39]等發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RB-MARINA群體對(duì)于應(yīng)用雷珠單抗進(jìn)行治療的響應(yīng)情況接近于MARINA群體，而FRBALL群體的相關(guān)響應(yīng)情況不如這兩個(gè)群體。這一情況也說明了現(xiàn)實(shí)患者群體和臨床試驗(yàn)受檢者的不匹配。

5 結(jié)語(yǔ)

用雷珠單抗治療AMD的效果確切，這已經(jīng)是不爭(zhēng)的事實(shí)。但此療法昂貴的治療成本及因患者的個(gè)體差異而造成療效不均一的報(bào)道，證實(shí)了采用新的治療方案及對(duì)患者群體進(jìn)行全面的分析以實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療的必要性。

在對(duì)使用雷珠單抗進(jìn)行治療的患者發(fā)生解剖結(jié)構(gòu)變化和視力變化的情況進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)的前提下，為其實(shí)施PRN方案能取得接近于每月給藥方案的療效。然而就目前已獲得的研究成果來看，與采用PRN方案相比，采用雷珠單抗每月給藥方案對(duì)患者進(jìn)行治療的臨床效果更好。在多項(xiàng)試驗(yàn)中，將AMD患者使用雷珠單抗的方案從每月給藥方案轉(zhuǎn)變?yōu)镻RN方案時(shí)其均會(huì)出現(xiàn)一定的視力下降[15,18-20]。臨床使用者需要對(duì)療效和成本進(jìn)行權(quán)衡分析，以決定為患者具體采取哪種方案進(jìn)行治療。對(duì)再治療標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)化也許能讓現(xiàn)有的PRN方案取得更接近每月給藥方案的療效，這一方法也適用于改善PDT聯(lián)合雷珠單抗治療方案。如何在保證療效的情況下，降低對(duì)用藥者進(jìn)行病情監(jiān)測(cè)的次數(shù)也值得我們加以探索[18]。此外，現(xiàn)實(shí)患者群體和臨床試驗(yàn)受檢者使用雷珠單抗進(jìn)行治療效果的差異不容忽視，臨床試驗(yàn)中受試者出現(xiàn)的不良反應(yīng)將在現(xiàn)實(shí)患者群體中被放大，因此我們?nèi)孕枰嚓P(guān)于長(zhǎng)期應(yīng)用雷珠單抗安全性的研究數(shù)據(jù)。

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