靳云云，劉紅鷹

近年來，隨著人民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。2型糖尿?。═2DM）是一種由多種原因引起的慢性進(jìn)行性疾病，易引發(fā)多系統(tǒng)臟器的損傷。其中腎損傷是最常見的慢性并發(fā)癥及死亡原因之一［1］。目前，我國的糖尿病合并腎損傷患者呈上升趨勢。而糖尿病患者早期的腎損傷無顯著的臨床表現(xiàn)，所以早期及時診斷腎損傷并及時進(jìn)行干預(yù)治療，可明顯提高糖尿病患者合并腎損傷的生活質(zhì)量。2型糖尿病腎病早期診斷的指標(biāo)較多。但到目前為止仍沒有一個可靠的早期診斷指標(biāo)。因此多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測可提高診斷的準(zhǔn)確性[2]。本文通過對患者的空腹葡萄糖和全血糖化血紅蛋白進(jìn)行檢測，觀察血糖控制水平與糖尿病腎病的關(guān)系；并檢測患者尿微量白蛋白肌酐比、血清同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)，判斷其與糖尿病患者腎功能的相關(guān)性，確定這些指標(biāo)在早期診斷糖尿病腎病的臨床意義。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2013年1月～2015年11月期間在本院體檢的2型糖尿病患者455例，均按照世界衛(wèi)生組織（WHO）診斷標(biāo)準(zhǔn)確診。其中270例尿蛋白定性陰性為糖尿病對照組，包括男137例，女133例，平均（50.88±5.29）歲，病程1～20年。185例尿蛋白陽性者為糖尿病合并腎損傷組，包括男98例，女87例，平均（49.77±8.55）歲。所有患者均排除其他糖尿病并發(fā)癥心血管等其他疾病。收集同期在本院體檢的健康體檢者217例作為健康對照組，其中男114例、女103例，年齡（49.60±6.43）歲，空腹及餐后2 h血糖均正常，無心、肝、腎等重要臟器疾病，并排除急、慢性腎炎等引起蛋白尿和腎功能異常的。3組患者年齡、性別、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集均在患者清晨體檢時空腹進(jìn)行集血液樣本和尿液樣本。分別選用生化管和EDTA-K2抗凝管采集患者肘靜脈血；生化管分離血清，并立即進(jìn)行葡萄糖、同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白及腎功能指標(biāo)測定；抗凝管檢測患者全血糖化血紅蛋白。收集患者晨尿標(biāo)本，并進(jìn)行尿常規(guī)及尿微量白蛋白肌酐比。

1.2.2血清測定生化指標(biāo)均由羅氏公司的COBAS 8000測定，其檢測原理包括離子選擇電極、均相免疫以及電化學(xué)發(fā)光異相免疫，同型半胱氨酸試劑由北京九強(qiáng)生化技術(shù)有限公司提供，其余試劑均為羅氏儀器的原裝試劑。全血糖化血紅蛋白由G8檢測，試劑由東方凱明有限公司提供。尿微量白蛋白肌酐比由西門子DCA Vantage測定，試劑卡為原裝試機(jī)卡。實(shí)驗(yàn)室條件符合ISO 15189標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3檢測指標(biāo)檢測所有患者血清中的全血糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹葡萄糖（FBG）、血清同型半胱氨酸（HCY）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、尿素（UN）、肌酐（Cr）、血清尿酸(UA)、尿蛋白定性及尿微量白蛋白肌酐比；并計(jì)算腎小球?yàn)V過率（GFR）。

1.2.4腎小球?yàn)V過率（GFR）計(jì)算公式采用簡化的腎臟疾病飲食控制（MDRD）公式計(jì)算eGFR：eGFR（m1/min·1.73 m2）=186×（SCr）-1.154×（年齡)-0.203×（0.742女性）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有檢測數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)檢驗(yàn)為正態(tài)分布采用“x±s”表示，計(jì)量資料兩組間比較用t檢驗(yàn)，多組間差異比較用方差分析，相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.13組血糖控制比較正常對照組、糖尿病對照組及糖尿病合并腎損傷組患者空腹血糖（FBG）、全血糖化血紅蛋白（HbA1c）及腎小球?yàn)V過率（GFR）檢測水平如下，糖尿病對照組、糖尿病合并腎損傷組與健康對照組比較，F(xiàn)BG、HbA1c水平有一定程度的升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與健康對照組比較，后兩組腎小球?yàn)V過率略有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1　3組血糖控制比較（x±s）Table 1 Comparison of blood glucose levels in three groups(x±s)

2.23組各項(xiàng)檢測指標(biāo)比較與健康對照組比較，糖尿病對照組各項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與兩組對照組分別比較，糖尿病合并腎損傷組各項(xiàng)檢測結(jié)果較兩組對照組均有升高，其中尿微量白蛋白肌酐比、同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白及尿素差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,但肌酐和血清尿酸差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2　3組各項(xiàng)指標(biāo)值比較（x±s）Table 2 Comparison of indicators of value in three groups(x±s)

2.3相關(guān)性分析研究患者的尿蛋白定性、尿微量白蛋白肌酐比、HCY、hs-CRP及Cr之間的關(guān)系采用pearson檢驗(yàn)并計(jì)算相關(guān)系數(shù)r值，其中尿蛋白定性與尿微量白蛋白肌酐比中等程度正相關(guān)（r=0.456，P＜0.01）；尿蛋白定性與同型半胱氨酸弱正相關(guān)（r=0.246，P＜0.01）；尿微量白蛋白肌酐比與同型半胱氨酸弱正相關(guān)（r=0.213，P＜0.01）；余各項(xiàng)指標(biāo)間呈極弱相關(guān)或不相關(guān)（0＜r＜0.2），見表3。

3　討論

糖尿病是一種慢性疾病，易引起多種并發(fā)癥，其中糖尿病腎病為最嚴(yán)重的合并癥之一，不僅患者帶來巨大痛苦，且其長期治療給患者及其家庭帶來精神和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，因此早期發(fā)現(xiàn)、早期治療及早期干預(yù)顯得尤為重要。

HbA1c是血液中紅細(xì)胞上血紅蛋白與葡萄糖進(jìn)行非酶促蛋白糖基化反應(yīng)的產(chǎn)物，其壽命與紅細(xì)胞（約120 d）的壽命相一致。由于患者血紅蛋白濃度保持相對穩(wěn)定，其糖基化水平主要取決于血液中葡萄糖的濃度，也與兩者接觸的時間長短有關(guān)。因此HbA1c是反映患者長期血糖控制情況的良好指標(biāo)[3]。本研究結(jié)果顯示糖尿病腎損傷組的FBG和HbA1c高于健康對照組和糖尿病對照組，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），說明血糖控制不佳可促進(jìn)糖尿病患者的腎損傷。FBG只代表患者當(dāng)時的血糖水平，受到的影響因素較多；而HbA1c更能真實(shí)地反映患者過去的血糖水平。所以定期監(jiān)測患者HbA1c可間接反映糖尿病腎損傷的發(fā)生。

表3　3組患者檢測指標(biāo)相關(guān)性研究Table 3 Study on the correlation of test index in three groups

24 h尿白蛋白定量定時不準(zhǔn)確，依從性差，保存方法不易統(tǒng)一等導(dǎo)致可行性差，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用[4]。而美國糖尿病協(xié)會（ADA）制定的糖尿病防治指南推薦采用隨機(jī)尿篩查白蛋白尿[5]。本研究中糖尿病腎損傷組尿微量白蛋白肌酐比與另外兩組比較有明顯增高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；雖糖尿病對照組的尿微量白蛋白肌酐比較健康對照組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察發(fā)現(xiàn)在尿蛋白定性陰性時也有尿微量白蛋白肌酐比升高者，此結(jié)果顯示尿微量白蛋白肌酐比可以更好地反映糖尿病患者腎臟損傷情況。本次相關(guān)性研究中尿微量白蛋白肌酐比與尿蛋白定性呈中等程度正相關(guān)（r=0.456，P＜0.01），說明尿微量白蛋白肌酐比值(ACR)能準(zhǔn)確反應(yīng)腎臟白蛋白的排泄量.是診斷糖尿病早期腎損害的敏感指標(biāo)。有研究顯示[6]，采用免疫比濁法測定尿白蛋白濃度且用尿肌酐矯正而得到的ACR在糖尿病、腎小球疾病等患者中與24 h尿白蛋白排泌具有較好的相關(guān)性。高勇等[7]證明隨機(jī)時間點(diǎn)尿ACR是診斷2型糖尿病早期腎損傷的靈敏、可靠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一，隨機(jī)尿ACR具有標(biāo)本留取方便、結(jié)果準(zhǔn)確等特點(diǎn)對于2型糖尿病腎病的早期診斷、治療及改善預(yù)后具有重要意義。

同型半胱氨酸是一種含硫基的非必需氨基酸，機(jī)體中一些代謝功能的可影響血中HCY的濃度。有研究[8]發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥與微量清蛋白尿排泄密切相關(guān)。Cho等[9]也提出HCY為糖尿病腎病的獨(dú)立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，糖尿病患者無腎功能損傷時，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而發(fā)生腎損傷時患者血HCY明顯增加且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相關(guān)性研究中尿蛋白定性與同型半胱氨酸弱正相關(guān)（r=0.246，P＜0.01）；尿微量白蛋白肌酐比與同型半胱氨酸弱正相關(guān)（r=0.213，P＜0.01）。在患者患有糖尿病后，極有可能發(fā)生微血管病變誘導(dǎo)腎臟發(fā)生病理反應(yīng)，腎功能遭到破壞，從而影響血中HCY代謝,引起患者高HCY血癥。HCY進(jìn)入血液循環(huán)后可誘導(dǎo)腎臟微血管平滑肌細(xì)胞增生、促進(jìn)血小板粘附和聚集,導(dǎo)致腎臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而使腎功能進(jìn)一步減退[10]。

超敏C反應(yīng)蛋白是血漿中的一種C反應(yīng)蛋白，是由肝細(xì)胞合成的一種炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物。而2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展與體內(nèi)免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，免疫反應(yīng)過程中釋放的炎性因子可使患者腎小球內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加、系膜細(xì)胞增生[11]。亦有研究顯示，腎臟細(xì)胞損害過程中肝細(xì)胞合成CRP的含量也顯著增高[12]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病腎損傷組患者的CRP水平明顯高于對照組（P＜0.05），進(jìn)一步證明炎癥在糖尿病腎病發(fā)病進(jìn)展過程中起一定的作用。因此，本研究認(rèn)為超敏CRP可能是糖尿病患者腎臟改變的急性時相蛋白中最為敏感的指標(biāo)之一。

尿素是由體內(nèi)氨在肝臟生成的終產(chǎn)物。血尿素的產(chǎn)生受諸多因素的影響，如大面積燒傷等，有研究[13]認(rèn)為其不為早期診斷糖尿病腎損傷的有效指標(biāo)。本研究顯示當(dāng)糖尿病患者發(fā)生腎損傷時，尿素有一定程度的升高，但其與其他指標(biāo)呈極弱相關(guān)或不相關(guān)（0＜r＜0.2）。證明了在排除其他因素的影響下，尿素對糖尿病患者腎功能的評價有一定意義，但并不足以作為糖尿病患者腎損傷早期診斷的有效指標(biāo)。

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，尿酸的生成增加或排泄減少都會導(dǎo)致高尿酸血癥。有大量研究顯示高尿酸血癥與2型糖尿病常合并存在[14-15]。本研究中3組的尿酸水平均未超過正常水平，且差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但糖尿病腎損傷組尿酸水平明顯高于對照組，認(rèn)為2型糖尿病合并高尿酸血癥患者更易出現(xiàn)腎臟早期損害。Siu等[16]研究亦顯示降低患者血清尿酸水平可以改善腎臟疾病的轉(zhuǎn)歸，因此，當(dāng)糖尿病患者出現(xiàn)高尿酸血癥時應(yīng)引起注意，盡早做好預(yù)防措施。

血清肌酐是肌酸的代謝產(chǎn)物，是常用的一種腎病的確診方法[17]。但本研究結(jié)果顯示當(dāng)尿中已經(jīng)出現(xiàn)蛋白時，血清肌酐變化較小，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；認(rèn)為在糖尿病患者腎臟出現(xiàn)輕度損傷時肌酐的排出量無明顯改變，腎小球?yàn)V過率亦無明顯變化；并且其還受年齡、體質(zhì)量、飲食等因素的影響。所以血肌酐不能作為腎功能改變的早期診斷指標(biāo)。

綜上所述，2型糖尿病患者高水平全血糖化血紅蛋白血癥是腎損傷發(fā)生發(fā)展的重要因素，對其進(jìn)行檢測可監(jiān)測患者血糖控制水平，降低腎損傷。高同型半胱氨酸血癥、高超敏CRP血癥及高尿素血癥與腎臟損傷有一定促進(jìn)作用，尿微量白蛋白肌酐比是診斷糖尿病早期腎損害的敏感指標(biāo)。因此，檢測2型糖尿病患者尿微量白蛋白肌酐比和生化指標(biāo)對其腎功能的監(jiān)測及腎損傷的早期診斷具有重要的臨床意義。

[1]陳宣蓉,林碩,王曼曼,等.比較血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C和肌酐對糖尿病腎損害的診斷效能[J].新醫(yī)學(xué),2015,46(3):149-151.

[2]李鐘響.糖化血紅蛋白檢測對糖尿病診斷、血糖控制及療效評價的臨床意義[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2009,8(1):1-1.

[3]劉波,孫式妍.糖尿病腎病早期診斷的研究進(jìn)展[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2012,9(6):711-714.

[4]陸奎英,包廣宇,金星,等.尿清蛋白與肌酐的比值在腎病診斷中的應(yīng)用[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,33(8):989-990.

[5]American Diabetes Association.Standards of medica1 careindiabetes2007[J].DiabetesCare,2007,(30 Supp1 1):S4-S41.

[6]Nationa1 Kidney Foundation.K／DOQI c1inica1 practice guide1ines for chronic kidney disease:eva1uation,c1assification and stratification[J].Am J Kidney Dis,2002,39(2 Supp1 1):S1-S266.

[7]高勇,唐振華,蔣影,等.不同時間點(diǎn)尿白蛋白肌酐比值在診斷2型糖尿病早期腎損傷中的應(yīng)用[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(19):3172-3175.

[8]Zambrano Ga1van G,Rodrfguez Moron M,Simenta1 Mendia LE,et a1.C-reactive protein is direct1y associated with urinary a1bumin to creatinine ratio[J].A rch Med Res,2011,42(6):451-456.

[9]Cho EH,Kim EH,Kim WG,et a1.Homocysteine as a risk factor for deve1opment of microa1buminuria in type 2 diabetes[J].K orean Diabetes J,2010,34(3):200-206.

[10]黃新輝.糖尿病腎病患者血清Cys-C、HCY及hs-CRP測定的臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2012,14(2):33-35.

[11]Chow F,Ozo1s E,Patersom N,et a1.Macr.phages in mouse type 2 diabetic nephropathy corre1ation with diabetic state and progression rena1 injury[J].Kidney Int,2004,65(116):28.

[12]金曉華,顧國浩,楊柄華,等.2型糖尿病患者血清超敏C反應(yīng)蛋白與糖尿病腎病相關(guān)性分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2011,8(6):655-656.

[13]陳少蓮.血清胱抑素C、尿微量白蛋白在糖尿病早期腎損害診斷中的應(yīng)用價值［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,21(6):1793-1794.

[14]李中南,張進(jìn)軍,趙華,等.糖尿病患者高尿酸血癥的發(fā)生及對相關(guān)疾病的影響[J].中國臨床保健雜志,2010,13(6):574-576.

[15]Boek G,Da11a C,Campioni M,et a1.Pathogenesis of preDiabetes mechanisms of fasting and postprandia1 hyperg1ycemia in peop1e with impaired fasting g1ucoseandorimpairedg1ucoseto1erance[J].Diabetes,2006,55(12):3536-3549.

[16]Siu YP,Leung KT,Tong MK,et a1.Use of a11opurino1 in s1owing the progression of rena1 disease through its abi1ity to 1ower se1a1muric acid 1eve1[J].Am J Kidney Dis,2006,47(1):51-59.

[17]Michae1 S,Kostapanos M,F1orentin MS.Fenofibrate and the kidney an overview[J].European Journa1 of C1inica1 Investigation,2013,43(5):188-189.