胡偉　焦偉杰　劉如品　鄭楠楠　段真珍　何燕　楊金蘭

（1河南省信陽(yáng)市中心醫(yī)院藥學(xué)部　信陽(yáng)　464000；2河南省中醫(yī)院藥學(xué)部　鄭州　450002）

抗血小板治療可對(duì)接受支架輔助彈簧圈栓塞（SAC）治療的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者預(yù)后產(chǎn)生直接影響[1]。目前，臨床預(yù)防SAC術(shù)后的支架血栓形成主要應(yīng)用氯吡格雷+阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板療法，但部分患者仍存在不同程度的血栓類并發(fā)癥，被稱為氯吡格雷低反應(yīng)性或氯吡格雷抵抗[2]。本研究旨在探討藥物基因檢測(cè)指導(dǎo)氯吡格雷用藥在支架輔助治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的應(yīng)用效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年10月～2017年10月我院收治的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者60例為研究對(duì)象。其中，住院患者43例，隨訪患者17例；男32例，女28例；年齡 36～74歲，平均年齡（56.28±10.36）歲。

1.2研究方法

1.2.1治療方法43例住院患者于住院期間行SAC術(shù)治療，并行氯吡格雷藥物基因檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果制定雙抗用藥方案。17例隨訪患者行SAC術(shù)后回院復(fù)查期間實(shí)施氯吡格雷藥物基因檢測(cè)，予以常規(guī)劑量雙抗用藥，氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/d。

1.2.2檢測(cè)方法儀器和試劑：氯化銨溶液、PHARM-GENE200SNP分析樣品處理試劑、PHARM-GENE01SNP分析保存液、微型高速離心機(jī)、L998A熒光檢測(cè)儀。抽取患者外周靜脈血2 ml，采用熒光染色原位雜交技術(shù)檢測(cè)CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17、AB-CB1-3435C 共 4 個(gè)基因位點(diǎn)。根據(jù)結(jié)果提供用藥指導(dǎo)。

1.3基因檢測(cè)及臨床分型 （1）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因存在多態(tài)性，其酶有4種代謝類型：慢代謝型（PM，CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3）；中間代謝型（IM，CYP2C19*1/*2、*1/*3、*17/*2、*17/*3）；快代謝型（正常代謝型）（RM，CYP2C19*1/*1）；超快代謝型（UM，CYP2C19*1/*17、*17/*17）。腸道吸收性相關(guān)基因位點(diǎn)AB-CB1-3435C＞T有C、T兩個(gè)堿基，根據(jù)攜帶情況可分成低表達(dá)型（突變純合型，TT）、中間表達(dá)型（突變雜合型，CT）、高表達(dá)型（野生純合型，CC）。（2）臨床分型：腸道吸收明顯減少，酶活性明顯減弱，為PM+TT型；腸道吸收正常，酶活性明顯減弱，為PM+CC/CT型；腸道吸收明顯減少，酶活性表達(dá)有所減弱，為IM+TT型；腸道吸收正常，酶活性表達(dá)有所減弱，為IM+CC/CT型；腸道吸收明顯減少，酶活性表達(dá)正常，為RM+TT型；腸道吸收正常，酶活性表達(dá)正常，為RM+CC/CT型。IM+CC/CT型、RM+CC/CT型可采用常規(guī)劑量雙抗藥物；PM+TT型、RM+TT型、PM+CC/CT型、IM+TT型采用常規(guī)劑量氯吡格雷不能產(chǎn)生理想抗血小板聚集效果，需調(diào)整用藥方案，以免增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

2　結(jié)果

2.160例患者CYP2C19基因檢測(cè)分型60例患者中 PM 型占 13.33%（8/60），RM 型占 51.67%（31/60），IM 型占 35.00%（21/60）。見表 1。

2.260例患者AB-CB1-3435C基因檢測(cè)分型60例患者中TT型占23.33%（14/60），CC型占35.00%（21/60），CT 型占 41.67%（25/60）。見表 2。

表2　60例患者AB-CB1-3435C基因檢測(cè)分型（例）

2.360例患者藥物基因檢查臨床分型60例患者藥物基因檢查臨床分型中PM+TT型占5.00%（3/60），PM+CC/CT 型占 11.67%（7/60），IM+TT 型占 6.67%（4/60），IM+CC/CT 型 占 25.00%（15/60），RM+TT型占15.00%（9/60），RM+CC/CT型占36.67%（22/60）。見表 3。

表3　60例患者藥物基因檢查臨床分型（例）

2.4基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)雙抗用藥方案的影響43例住院患者中20例患者應(yīng)用常規(guī)劑量氯吡格雷未得到理想抗血小板聚集效果，增加了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，均根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥方案，基因檢測(cè)用藥指導(dǎo)干預(yù)率為46.51%。其中，4例患者出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥表現(xiàn)，3例表現(xiàn)為不同程度的一側(cè)肢體肌力減弱（1例同時(shí)伴有語(yǔ)言障礙）；1例患者因支架血栓形成造成大面積腦梗死，后因腦腫脹及腦疝死亡。4例出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥的患者中，1例接受雙支架輔助（基因型為RM+CC），其余3例均為單支架輔助。17例隨訪患者中1例出現(xiàn)一側(cè)肢體肌力減弱，經(jīng)溶栓治療后得以緩解，其基因型為IM+TT型；1例出現(xiàn)右下肢活動(dòng)障礙，基因型為PM+TT型。

3　討論

SAC治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤具有成功率高、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢(shì)，但存在一定的致血栓風(fēng)險(xiǎn)[3]。抗血小板治療是必不可少的治療手段，氯吡格雷+阿司匹林雙聯(lián)抗血小板療法已被證實(shí)可明顯降低SAC術(shù)后血栓發(fā)生率[4]。但部分患者SAC術(shù)后應(yīng)用抗血小板治療后血小板聚集不能有效被抑制，發(fā)生血栓栓塞，分析發(fā)現(xiàn)可能與氯吡格雷的低反應(yīng)性相關(guān)。

氯吡格雷屬于一種無(wú)活性的前體藥物，經(jīng)腸道吸收入血液后不能直接發(fā)揮作用[5]。氯吡格雷主要通過(guò)在體內(nèi)形成生物活性強(qiáng)的代謝產(chǎn)物，經(jīng)肝細(xì)胞色素酶P450的催化調(diào)節(jié)，并不可逆地抑制血小板膜表面P2Y12受體，減少ADP結(jié)合位點(diǎn)，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板活性及聚集，產(chǎn)生抗血小板聚集效果[6]。AB-CB1編碼的P糖蛋白介導(dǎo)體內(nèi)氯吡格雷的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，CYP2C19可影響肝酶活性，因此AB-CB1、CYP2C19基因多態(tài)性可直接影響氯吡格雷藥物在體內(nèi)的吸收和代謝[7]。本研究結(jié)果顯示，43例住院患者中20例患者基因型異常，常規(guī)劑量氯吡格雷用藥未得到理想抗血小板聚集效果，均根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥方案，基因檢測(cè)用藥指導(dǎo)干預(yù)率為46.51%，4例患者出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥表現(xiàn)；17例隨訪患者中2例出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥表現(xiàn)，均經(jīng)溶栓治療后得以緩解。

除基因多態(tài)性對(duì)藥物的影響，術(shù)中臨時(shí)采用支架輔助技術(shù)、支架直徑大于血管直徑、多支架的聯(lián)合應(yīng)用均可對(duì)SAC雙抗效果產(chǎn)生一定影響。研究顯示[8]，多支架聯(lián)合應(yīng)用的血栓栓塞發(fā)生率高于單個(gè)支架，增加短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死發(fā)生的可能性。本組有1例患者接受雙支架輔助治療，基因型為RM+CC，雖檢測(cè)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)基因異常表達(dá)，但本研究仍預(yù)防性增加了雙抗藥物的劑量（阿司匹林、氯吡格雷各100 mg/d），術(shù)后第3天該患者突發(fā)一側(cè)肢體乏力、麻木，肌力為3級(jí)，及時(shí)給予靜脈溶栓治療后癥狀當(dāng)天消失，CT復(fù)查未發(fā)現(xiàn)明顯陽(yáng)性表現(xiàn)，診斷為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)短暫性腦缺血發(fā)作。

綜上所述，對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者進(jìn)行氯吡格雷藥物基因檢測(cè)，并指導(dǎo)抗血小板的用藥方案，保證用藥有效性，有利于降低支架介入術(shù)后血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]郭德江,李釗,趙美剛,等.血栓彈力圖在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)前抗血小板監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,36(12):1204-1207

[2]祝源,李俊,楊銘,等.支架輔助彈簧圈栓塞顱內(nèi)動(dòng)脈瘤抗血小板聚集的治療方案[J].中華神經(jīng)外科雜志,2017,33(7):728-732

[3]劉洪恩,何錫寧,陳建梅,等.血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者氯吡格雷抵抗影響因素分析[J].山東醫(yī)藥,2017,57(11):49-51

[4]黃清海,鄒超,呂楠,等.瘤內(nèi)微導(dǎo)管成袢技術(shù)在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞中的應(yīng)用[J].中華神經(jīng)外科雜志,2014,30(12):1224-1227

[5]梁曉東,王子亮,李天曉,等.支架輔助栓塞顱內(nèi)未破裂動(dòng)脈瘤三種抗血小板方案圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率比較[J].中華放射學(xué)雜志,2016,50(7):531-536

[6]徐渭,石會(huì),熊葉,等.不同支架輔助栓塞顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的比較研究[J].中華放射學(xué)雜志,2013,47(3):245-249

[7]朱卿,孫超,蘭青,等.支架輔助技術(shù)在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)介入栓塞中的應(yīng)用[J].中國(guó)微侵襲神經(jīng)外科雜志,2013,18(9):406-408

[8]邱禮明,洪映標(biāo),蔡潔波,等.應(yīng)用LVIS密網(wǎng)支架輔助彈簧圈栓塞顱內(nèi)寬頸小動(dòng)脈瘤32例臨床分析[J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2017,24(14):2110-2113