駱樂，薛華，羅蘭云，姚豫桐，鄒海波，胡曉，黃孝倫

[四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院（四川省人民醫(yī)院） 1.肝膽胰脾外科中心＆細(xì)胞移植中心，2.消化內(nèi)科，四川 成都 610072]

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是我國常見的惡性腫瘤之一，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是我國原發(fā)性肝癌的主要病因[1]。手術(shù)切除是治療肝癌的首選方法，然而研究報(bào)道即使采用根治手術(shù)，術(shù)后5年腫瘤的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70%，術(shù)后復(fù)發(fā)是肝癌患者死亡的主要原因[2]。臨床研究[3]證實(shí)肝細(xì)胞肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)以肝內(nèi)復(fù)發(fā)為主，占全部復(fù)發(fā)的78%～96%，腫瘤復(fù)發(fā)是影響肝細(xì)胞癌根治性切除手術(shù)療效和預(yù)后的主要原因，復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素的防治成為研究的熱點(diǎn)。肝癌根治術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)除自身生物學(xué)特性外，HBV的活躍復(fù)制及肝炎的活動性與其有密切的關(guān)系[4]。近期研究報(bào)道低病毒復(fù)制患者的無瘤生存率明顯高于高病毒復(fù)制患者，血清高病毒水平是HBV相關(guān)性肝細(xì)胞腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的強(qiáng)烈預(yù)測因子[5]。目前大多數(shù)研究集中于對術(shù)前抗病毒治療的效果，目前證實(shí)有效的抗病毒治療藥物有：①α-干擾素（Alpha-interferon，IFNα）；②核苷類似物，如拉米夫定、泛昔洛韋、阿德福韋酯、恩替卡韋正已經(jīng)用于臨床；③氧化苦參堿是從植物苦豆子中提取的生物堿，有抗HBV作用，且不良反應(yīng)輕微，目前已有注射液和口服液2種劑型。本研究將抗病毒治療應(yīng)用于已經(jīng)發(fā)生術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的患者，觀察其對肝癌肝內(nèi)復(fù)發(fā)患者的預(yù)后影響。

1　資料與方法

1.1　一般資料

2012年1月-2013年6月四川省人民醫(yī)院手術(shù)治療107例乙型肝炎相關(guān)性肝癌且發(fā)生肝內(nèi)復(fù)發(fā)的患者。其中，男性76例，女性31例；年齡38～70歲，平均（54.8±6.7）歲。本研究獲得該院倫理委員會的批準(zhǔn)。根據(jù)患者診斷腫瘤復(fù)發(fā)后是否根據(jù)2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中的抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)，接受核苷（酸）類似物治療（持續(xù)、足量用藥6個(gè)月或以上，根據(jù)病情及耐藥情況選擇拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定和替諾福韋酯等），將患者分為抗病毒組（68例）和對照組（39例）。對照組患者因多種因素未能接受持續(xù)足量抗病毒治療，或抗病毒治療時(shí)間＜6個(gè)月。兩組患者復(fù)發(fā)時(shí)在年齡、性別、原發(fā)肝癌的臨床分期、組織學(xué)分級、HBV-DNA及無瘤生存時(shí)間等方面的臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①患者均診斷為乙肝相關(guān)性肝癌；②復(fù)發(fā)前均采用肝癌根治術(shù)治療，手術(shù)切緣≥1.0 cm，病理學(xué)切緣陰性；③術(shù)后隨訪經(jīng)影像學(xué)證據(jù)（肝臟B超或CT）診斷為肝癌復(fù)發(fā)；④復(fù)發(fā)后生存時(shí)間＞6個(gè)月的患者；⑤患者對本研究知情同意，簽署知情同意書。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①排除術(shù)前已經(jīng)證實(shí)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；②排除合并有酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘绕渌闻K疾病的患者；③排除感染人類免疫缺陷病毒、甲型、丙型等其他肝炎病毒的患者。

1.2　觀察指標(biāo)及隨訪

記錄兩組患者復(fù)發(fā)時(shí)間，對肝內(nèi)復(fù)發(fā)腫瘤大小、復(fù)發(fā)時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、復(fù)發(fā)時(shí)肝硬化情況進(jìn)行記錄。患者復(fù)發(fā)時(shí)及復(fù)發(fā)后6個(gè)月對兩組患者的血清HBVDNA（二氧化硅吸附法提取，試劑盒檢測）、HBe-Ag及AFP水平進(jìn)行檢測。記錄隨訪期間患者的生存狀況，隨訪截止日期2015年6月，隨訪終點(diǎn)時(shí)間為患者死亡或至隨訪截止時(shí)間。

1.3　治療方法

①對照組：術(shù)后采用保肝藥物進(jìn)行保肝治療，靜脈注射異甘草酸二胺（商品名：天晴甘美），1次/d，40 ml/次；靜脈注射門冬氨酸鳥氨酸（商品名：瑞甘），2次/d，5 g/次。②抗病毒組：術(shù)后采用保肝藥物進(jìn)行保肝治療，靜脈注射異甘草酸二胺（商品名：天晴甘美），1次/d，40 ml/次；靜脈注射門冬氨酸鳥氨酸（商品名：瑞甘），2次/d，5 g/次?？诜姹确蚨?，1次/d，600 mg/次。且由肝癌切除術(shù)前2周開始進(jìn)行抗病毒治療。口服替比夫定，1次/d，600 mg/次。經(jīng)檢查對于身體狀況較佳的31例患者采用再次手術(shù)治療，對于手術(shù)耐受力較差的37例患者采用射頻消融治療或放化療治療。服藥至復(fù)發(fā)腫瘤痊愈或患者死亡。

表1　兩組患者一般資料比較

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Log-rank法進(jìn)行組間對比，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后的多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　兩組患者復(fù)發(fā)后生存時(shí)間比較

到隨訪截止時(shí)間，無失訪病例?？共《局委熃M的中位生存時(shí)間為24個(gè)月（15.6～26.1個(gè)月），對照組患者的中位生存時(shí)間為14個(gè)月（11.2～20.3個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？共《窘M1和2年累積生存率分別為79.71%和39.12%，對照組1和2年累積生存率分別為58.41%和15.71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見附圖。

附圖　兩組患者累及生存率比較

2.2　兩組患者復(fù)發(fā)6個(gè)月后HBV感染相關(guān)指標(biāo)及AFP水平的比較

經(jīng)過正規(guī)抗病毒治療6個(gè)月后，抗病毒組患者的HBV-DNA拷貝數(shù)低于對照組（P＜0.05）；HBe-Ag及AFP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3　影響肝癌肝內(nèi)復(fù)發(fā)患者2年生存率的Cox分析

Cox單因素分析顯示原發(fā)肝癌的組織學(xué)分化程度、多發(fā)性肝內(nèi)復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)腫瘤≥2 cm、復(fù)發(fā)時(shí)HBV-DNA≥104copy/ml及抗病毒治療是影響患者復(fù)發(fā)后2年生存率的因素，將上述因素帶入Cox多因素回歸模型，結(jié)果顯示：原發(fā)肝癌的組織學(xué)分化程度、復(fù)發(fā)腫瘤≥2 cm及抗病毒治療是影響肝癌患者術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)后2年生存率的主要因素。見表3。

表2　兩組患者復(fù)發(fā)6個(gè)月后HBV感染相關(guān)指標(biāo)及AFP水平的比較

表3　影響肝癌術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)患者2年生存率的Cox分析

3　討論

全世界約有超過3.5億人感染HBV，嚴(yán)重危害公眾健康，這些被感染人群均處于進(jìn)展為原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)中，而其中乙肝表面抗原水平、乙型肝炎e抗原、病毒載量、病毒基因型序列的突變等綜合因素決定了這一進(jìn)程[7-9]。早期肝癌可采用根治性手術(shù)治療，但復(fù)發(fā)率仍然很高。雖然早期的研究報(bào)道維生素K2、維甲酸、化療等對肝癌的復(fù)發(fā)有一定的療效，但其效果仍不滿意[10]。研究報(bào)道HBV相關(guān)性肝癌患者 TACE治療后肝硬化程度重，術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較無肝炎病毒感染者高[11]。HCC術(shù)后復(fù)發(fā)意味著無瘤生存期的結(jié)束以及復(fù)發(fā)后生活質(zhì)量的急驟下降，所以一旦發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，及時(shí)控制病情極為重要[12]。

目前較多的研究集中于抗病毒治療與乙型肝炎感染患者肝癌發(fā)生的相關(guān)性[13]及復(fù)發(fā)前采用預(yù)防性抗病毒治療對復(fù)發(fā)的影響[14]，通過長期抑制病毒復(fù)制有可能降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率和減少新發(fā)腫瘤，可以降低慢性肝衰竭和終末期肝病事件的發(fā)生率，提高患者存活率。

然而，對于復(fù)發(fā)后患者是否需要抗病毒治療報(bào)道較少。HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)多在肝內(nèi)，約占所有復(fù)發(fā)者的76.6%[15]。本研究將抗病毒治療應(yīng)用于肝內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗病毒治療組的中位生存時(shí)間與照組患者的中位生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？共《窘M1及2年的累積生存率與對照組1及2年的累積生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有效的抗病毒治療可以抑制HBV-DNA的復(fù)制，降低血清病毒載量和加快乙型肝炎e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，減少HBV的再次激活，改善肝功能，從而延長了延長患者的生存時(shí)間[16-17]。本研究抗病毒組患者經(jīng)過正規(guī)抗病毒治療6個(gè)月后HBVDNA拷貝數(shù)與對照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，抗病毒組低于對照組。但本研究中發(fā)現(xiàn)，APOBEC3B蛋白質(zhì)的真核表達(dá)量在接受抗病毒治療的患者中有沒有變化，這提示需要進(jìn)行進(jìn)一步研究。

影響肝癌患者肝內(nèi)復(fù)發(fā)后生存時(shí)間的因素是錯(cuò)綜復(fù)雜的，本研究Cox多因素分析結(jié)果顯示：原發(fā)肝癌的組織學(xué)分化程度、復(fù)發(fā)腫瘤≥2 cm及抗病毒治療是影響肝癌患者肝內(nèi)復(fù)發(fā)后2年生存率的主要因素?？梢姼伟┗颊吒蝺?nèi)復(fù)發(fā)后是否采取抗病毒治療延長患者的生存時(shí)間，是影響患者生存率的重要因素。

綜上所述，肝癌術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)患者，大多伴有明顯肝纖維化或肝硬化，具有抗病毒治療指征。抗病毒治療可有效發(fā)揮剩余肝臟組織的代償作用，延緩肝硬化的演變進(jìn)程，對于乙型肝炎相關(guān)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)且存在抗病毒適應(yīng)證的患者具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值，為復(fù)發(fā)后的脈栓塞化療治療、射頻消融治療及再次手術(shù)治療等提供了機(jī)會。

參 考 文 獻(xiàn)：

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