梁 賦，胡少敏，黃 達(dá)，王興文，吳飛燕，馮清春，吳碧瑩，彭美娟

(?？谑械谌嗣襻t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?571100)

卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)隨著患者血脂水平的升高而上升，降低血脂水平能有效地降低心血管事件的發(fā)生率[1]。他汀類藥物不僅有明顯的降血脂作用，而且還可以緩解炎癥反應(yīng)和抗氧化，在動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死的治療中起著重要的作用[2]。本研究探討不同類型他汀類藥物對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化型覺醒型卒中(WUS)患者血脂及前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2016年12月至2017年6月我院使用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療的住院大動(dòng)脈粥樣硬化型WUS患者90例，男55例，女35例，年齡40～69歲[(60.0±6.0)歲]，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22.5～35.0 kg/m2[(29.3±5.0)kg/m2]，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合大動(dòng)脈粥樣硬化型WUS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；具有他汀類藥物降脂治療的指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：他汀類藥物禁忌證、精神疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙、心源性腦梗死、腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、消化道疾病、不能夠遵醫(yī)囑服藥和定期復(fù)診的患者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組、辛伐他汀組各30例，三組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

1.2方法參照《中國(guó)腦血管病防治》方案[3]，對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)抗血小板、控制血糖、維持水電解質(zhì)平衡等治療。瑞舒伐他汀組口服瑞舒伐他汀10 mg/次；阿托伐他汀組口服阿托伐他汀20 mg/次；辛伐他汀組口服辛伐他汀40 mg/次。均為每天1次，療程4周。

1.3觀察指標(biāo)比較各組患者入院時(shí)第二天和治療一個(gè)月后的血糖、血脂、肝功能、血清肌酸激酶、血清C反應(yīng)蛋白、神經(jīng)功能缺損評(píng)分及PCSK9水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及NIHSS評(píng)分比較治療后，三組TC、TG、LDL-C、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平和NIHSS評(píng)分降低，HDL-C水平升高(P< 0.05)，其余項(xiàng)目治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表1。

表1 三組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及NIHSS評(píng)分比較

2.2三組PCSK9水平比較治療后三組PCSK9水平均高于治療前，瑞舒伐他汀組PCSK9水平低于阿托伐他汀組和辛伐他汀組(P< 0.05)。見表2。

表2 三組PCSK9水平比較 (ng/ml)

2.3隨訪情況隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)(4～16周)，患者TC、TG、LDL-C水平維持在較低水平上，無進(jìn)一步降低，PCSK9水平無進(jìn)一步升高。

3 討論

WUS又稱為晨起卒中，發(fā)病時(shí)間不明確，在晚上入睡時(shí)新發(fā)卒中癥狀不明顯，但是晨起覺醒或夜間活動(dòng)發(fā)病，是常見的缺血性腦卒中[4]。該病患者神經(jīng)功能異常，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)笨拙、言語(yǔ)障礙、步態(tài)異常、視野缺損等。目前，隨著老齡化程度的加深，腦卒中發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅民眾的健康狀況。相關(guān)研究證明[5～9]，WUS患者高血壓、高血脂癥占比最高，其危險(xiǎn)因素包括BMI、血脂水平，隨著BMI和血脂的上升，患者腦血流速降低，血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化異常，腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因此大大增加；同時(shí)研究顯示腦梗死各亞型的發(fā)生和脂代謝異常、動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。由此可見，對(duì)于大動(dòng)脈粥樣硬化型WUS患者而言，控制血脂水平具有重要意義。

隨著降脂觀點(diǎn)的提出，降脂藥物在卒中治療中獲得廣泛的應(yīng)用。近年來，研究證明他汀類藥物不僅具有降低脂肪的作用，而且還可以降低金屬蛋白酶活性、抗炎、提高一氧化氮(NO)生物利用度等作用，可有效地修復(fù)受損血管內(nèi)皮和保護(hù)腦部神經(jīng)，從而有效地降低缺血性卒中地發(fā)生率[10，11]。同時(shí)，CRP作為一種非特異炎癥標(biāo)志物，在炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要的作用，硬化斑塊的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和破裂的主要原因[12]。而他汀類藥物是控制血脂，改善腦部神經(jīng)功能和降低CRP的重要藥物[13]。本研究采用三種不同的他汀類藥物進(jìn)行治療，研究發(fā)現(xiàn)三組患者在使用他汀類藥物后，TC、TG、LDL-C、CRP水平和NIHSS評(píng)分明顯降低，HDL-C明顯升高；但肝功能指標(biāo)包括ALT、AST及CK等無明顯變化。由此可見，三種他汀類藥物均可有效降低血脂水平和改善患者的腦部功能，其中瑞舒伐他汀療效最為明顯。瑞舒伐他汀作為新一代他汀類降脂藥，可快速、明顯降低LDL-C，對(duì)肝內(nèi)膽固醇的合成產(chǎn)生抑制的作用，并且長(zhǎng)期應(yīng)用可以延緩動(dòng)脈硬化的發(fā)展，降低頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，提高斑塊穩(wěn)定程度。

同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)PCSK9作為L(zhǎng)DL受體的重要分子，通過影響PCSK9-LDL受體途徑導(dǎo)致LDL代謝異常，和動(dòng)脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)。在使用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療時(shí)，患者血清PCSK9水平明顯上升，有研究表明，PCSK9的升高程度和他汀類藥物的種類、劑量、治療時(shí)間長(zhǎng)短密切相關(guān)[14]。本研究顯示，三種他汀類藥物使用者血清PCSK9均明顯上升，和阿托伐他汀組、辛伐他汀組比較，瑞舒伐他汀組PCSK9水平明顯更低，上升幅度最小，與相關(guān)研究結(jié)果一致[15]。同時(shí)根據(jù)隨訪情況，發(fā)現(xiàn)口服瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀后，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)(4～16周)，患者TC、TG、LDL-C水平維持在較低水平上，無進(jìn)一步降低，PCSK9水平無進(jìn)一步升高。由此可見，當(dāng)他汀類藥物治療時(shí)間延長(zhǎng)使用后，其降脂能力有限，并且不會(huì)繼續(xù)導(dǎo)致PCSK9升高。

綜上所述，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀三種藥物均可有效地降低患者的血脂水平，其中瑞舒伐他汀降脂效果最為明顯；同時(shí)三種藥物也會(huì)明顯提高PCSK9水平，對(duì)降脂效果起一定的反作用，建議使用他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑的方案。