李濤　傅崇德　焦林　魏?jiǎn)碳t　陳廣瑜　湯堯　高輝　謝圣陶

1西安航天總醫(yī)院泌尿外科 710100 西安

近年來(lái)我國(guó)膀胱癌發(fā)病率呈遞增趨勢(shì)，初次診斷時(shí)約70%為非肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤(non muscle invasive bladder cancer, NMIBC)[1]。TURBT是NMIBC的首選治療方案[2, 3]。隨著激光技術(shù)的發(fā)展，鈥激光、銩激光等已廣泛應(yīng)用于臨床，并有薈萃分析報(bào)道激光治療的優(yōu)越性[4, 5]，但分析發(fā)現(xiàn)其納入的文獻(xiàn)質(zhì)量多為臨床對(duì)照研究，這在一定程度上對(duì)結(jié)果造成影響。因此，我們通過(guò)嚴(yán)格篩選鈥激光切除(holmium laser transurethral resection, HOLRBt)和TURBT治療NMIBC的隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)方法嚴(yán)格評(píng)價(jià)兩者的安全性和有效性，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1　納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型采用HOLRBt和TURBT治療NMIBC的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)；②研究對(duì)象治療前經(jīng)細(xì)胞或病理診斷為膀胱癌，經(jīng)CT或MRI等檢查評(píng)估為NMIBC。年齡、種族及性別不限；③干預(yù)措施實(shí)驗(yàn)組采用HOLRBt進(jìn)行手術(shù)治療，對(duì)照組采用TURBT治療；④結(jié)局指標(biāo)術(shù)中指標(biāo)(手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量)、并發(fā)癥(閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔)及術(shù)后復(fù)發(fā)率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌者；②采用其他激光設(shè)備治療者；③研究對(duì)象合并其他腫瘤或者疾病者；④重復(fù)發(fā)表或者無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；⑤基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)、文摘及綜述類(lèi)文獻(xiàn)。

1.2　檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed(1966.1～2016.12)、Cochrane library(2016年第11期)、 Sciverse(1823.1～2016.12)、中國(guó)知網(wǎng)(1994.1～2016.12)、維普(1989.1～2016.12)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(1995.1～2016.12)，收集所有HOLRBt和TURBT比較治療NMIBC的RCT。同時(shí)檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：holmium yttrium aluminum garnet laser、YAG、bladder cancer。中文檢索詞包括：鈥激光、膀胱癌。PubMed檢索策略：(“Holmium yttrium aluminum garnet laser” OR YAG) AND “bladder cancer”。

1.3　文獻(xiàn)篩選及資料提取

制定資料提取表格， 2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，如遇分歧，通過(guò)協(xié)商解決。提取內(nèi)容包括：作者、年份、例數(shù)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔及術(shù)后復(fù)發(fā)率。

1.4　質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RCT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估：①隨機(jī)方案是否正確；②分配方案是否隱藏；③是否采用盲法；④數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整；⑤是否存在選擇性報(bào)告所致偏倚；⑥是否存在其他偏倚。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析(P以0.1為基準(zhǔn))。若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1；I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，并對(duì)存在的異質(zhì)性原因進(jìn)行分析，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析；如各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1；I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2　結(jié)果

2.1　文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共初檢出文獻(xiàn)312篇，通過(guò)閱讀題目、摘要及全文，逐級(jí)篩選后共納入14個(gè)研究[6～19]，均為RCT。其中有4個(gè)研究[12, 15, 16, 19]采用HOLRBt與等離子切除比較行NMIBC治療。共納入1 746例，其中HOLRBt組893例，TURBT組853例。8個(gè)研究[8～10, 12, 14, 16～18]術(shù)后采用吡柔比星、表柔比星、絲裂霉素等藥物行膀胱內(nèi)灌注治療，6個(gè)研究[6, 7, 11, 13, 15, 19]未提具體的術(shù)后灌注方案。

2.2　納入研究的特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的特征見(jiàn)表1，質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

2.3　Meta分析結(jié)果

手術(shù)時(shí)間：共納入8個(gè)研究[8, 10, 11, 15～19]，包含740例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示HOLRBt組和TURBT組手術(shù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.14，95%CI: -3.55～3.26，P=0.93，圖1)。

術(shù)中出血量：共納入5個(gè)研究[8, 13, 15, 17, 18]，包含432例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示HOLRBt組術(shù)中出血量少于TURBT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-66.00，95%CI：-80.75～-51.24，P<0.000 01，圖2)。

并發(fā)癥：閉孔神經(jīng)反射共納入7個(gè)研究[7, 11～13, 15, 17, 19]，包含563例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示HOLRBt組術(shù)中閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率明顯低于TURBT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.06，95%CI： 0.02～ 0.16，P<0.000 01，圖3)。

表1　納入研究的基本特征

表2　納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

膀胱穿孔：共納入7個(gè)研究[8, 10, 12, 13, 15, 18, 19]，包含617例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示HOLRBt組術(shù)中膀胱穿孔發(fā)生率明顯低于TURBT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.15，95%CI： 0.07～ 0.33，P<0.000 01，圖4)。

術(shù)后復(fù)發(fā)率：共納入11個(gè)研究[6～10, 12～16, 18]，包含1 458例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)不同隨訪時(shí)間復(fù)發(fā)率進(jìn)行亞組分析(圖5)：①術(shù)后1年：共納入9個(gè)研究[7～10, 12～14, 16, 18]，包含1 265例患者。Meta分析結(jié)果顯示HOLRBt組術(shù)后1年NMIBC復(fù)發(fā)率低于TURBT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.65，95%CI： 0.46～ 0.91，P=0.01)；②術(shù)后2年：共納入4個(gè)研究[6, 10, 15, 16]，包含413例患者。Meta分析結(jié)果顯示兩組術(shù)后2年復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.52，95%CI： 0.20～ 1.37，P=0.19)。

圖1　HOLRBt組和TURBT組手術(shù)時(shí)間比較的Meta分析

圖2　HOLRBt組和TURBT組術(shù)中出血量比較的Meta分析

圖3　HOLRBt組和TURBT組術(shù)中閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率比較的Meta分析

圖4　HOLRBt組和TURBT組術(shù)中膀胱穿孔發(fā)生率比較的Meta分析

圖5　HOLRBt組和TURBT組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較的Meta分析

3　討論

TURBT是NMIBC重要的診斷手段和治療的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，然而TURBT術(shù)存在5.1%～43.3%的并發(fā)癥[20]，包括感染、尿潴留等，嚴(yán)重者致膀胱穿孔[21]。因此尋求并發(fā)癥少且安全有效的方法具有重要意義。

隨著激光技術(shù)和設(shè)備的發(fā)展及不斷完善，現(xiàn)代激光已經(jīng)廣泛應(yīng)用于泌尿外科疾病的治療。鈥激光因具有切割精確、對(duì)周?chē)M織損傷小等特點(diǎn)[22]，常被用于NMIBC的治療。Chen等[23]應(yīng)用鈥激光治療NMIBC，發(fā)現(xiàn)HOLRBt能夠取得與TURBT相當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院天數(shù)及術(shù)后留置尿管時(shí)間，且HOLRBt組術(shù)后2年腫瘤復(fù)發(fā)率低于TURBT組(33%vs. 41%)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)前期薈萃分析顯示：HOLRBt在閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔、留置尿管和住院時(shí)間以及術(shù)后2年復(fù)發(fā)率等方面優(yōu)于TURBT術(shù)[4]；但該研究納入的均為非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，在一定程度上對(duì)研究結(jié)果造成影響。因此，我們嚴(yán)格篩選RCT后進(jìn)行薈萃分析顯示：TURBT組閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率(22.1%)是HOLRBt組(0%)的16.7倍(RR=0.06，P<0.000 01)；HOLRBt組和TURBT組膀胱穿孔發(fā)生率分別為1.6%和14.1%，TURBT組膀胱穿孔率是HOLRBt組的6.67倍(RR=0.15，P<0.000 01)；HOLRBt組術(shù)中出血量少于TURBT組(MD=-66.00，P<0.000 01)。究其原因，可能與鈥激光較淺的切割深度(0.3～0.4 mm)有關(guān)，且具有脈沖式發(fā)射特點(diǎn)，便于精細(xì)操作，避免了對(duì)周?chē)M織切割較深而造成膀胱穿孔；另外，鈥激光對(duì)組織具有較好的氣化及凝固作用，能夠?qū)πg(shù)中暴露血管充分止血，減少術(shù)中出血量；同時(shí)，鈥激光無(wú)“電場(chǎng)”效應(yīng)，避免閉孔神經(jīng)的刺激，治療NMIBC具有幾乎為零的閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率，有力地加強(qiáng)了手術(shù)的安全性及縮短了手術(shù)的學(xué)習(xí)曲線。由于腫瘤生長(zhǎng)的位置特點(diǎn)，鈥激光處理單發(fā)腫瘤時(shí)間優(yōu)于TURBT[19]，然而本研究納入的均為非單發(fā)NMIBC，薈萃分析結(jié)果顯示HOLRBt組和TURBT組手術(shù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與腔鏡內(nèi)手術(shù)處理腫瘤技巧的提高和經(jīng)驗(yàn)的不斷積累有關(guān)。

TURBT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)，然而TURBT后50%～70%腫瘤2～5年內(nèi)復(fù)發(fā)[24]，因此降低腫瘤復(fù)發(fā)率是泌尿外科醫(yī)生努力的方向。本研究結(jié)果顯示，HOLRBt能夠降低術(shù)后1年的腫瘤復(fù)發(fā)率，然而術(shù)后2年的復(fù)發(fā)率兩者沒(méi)有差異。究其原因可能為：激光光纖的彎曲性能夠減小膀胱頸口等部位的“隱蔽”腫瘤；同時(shí)，激光切割過(guò)程中非接觸式氣化，封閉周?chē)馨凸?，破壞脫落的腫瘤細(xì)胞，有效降低了腫瘤轉(zhuǎn)移的概率[25]。然而，由于術(shù)后膀胱內(nèi)灌注的方案不同，這在一定程度上對(duì)分析結(jié)果造成影響。

本研究的局限性：①各研究中膀胱灌注方案藥物和用藥周期等存在差異，可能影響研究結(jié)果的可靠性；②納入的研究隨訪時(shí)間不同，可能產(chǎn)生較大異質(zhì)性。因此，尚需規(guī)范統(tǒng)一、高質(zhì)量、大樣本的多中心研究，為臨床應(yīng)用提供更有力的支持。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明HOLRBt治療NMIBC臨床效果優(yōu)于TURBT，具有較低的術(shù)中出血量及膀胱穿孔、閉孔神經(jīng)反射等并發(fā)癥發(fā)生率，因此有條件的單位可作為治療NMIBC的優(yōu)先選擇。

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