Raskin Shakya，亓一鳴，芮云峰，陳輝

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬中大醫(yī)院 骨科，江蘇 南京　210009)

骨科大手術(shù)由于出血較多，常常需要輸血。失血的原因是多方面的，纖溶活性的增加是其中之一。手術(shù)創(chuàng)傷的刺激會使纖溶活性增高，而術(shù)中止血帶的使用會增強(qiáng)這種作用[1]。盡管術(shù)中通常對手術(shù)部位的出血進(jìn)行控制，但是仍有可能出現(xiàn)大量失血[2]。大量失血往往會導(dǎo)致嚴(yán)重的術(shù)后貧血，進(jìn)而使輸血反應(yīng)、心肺不良事件的發(fā)生率升高，并增加醫(yī)療費(fèi)用[3]。

臨床工作中現(xiàn)已采用多種方法來減少術(shù)中出血，其中包括自體血回輸，使用瓊斯繃帶，使用纖維蛋白組織粘合劑[1]，低血壓麻醉等。但是這些方法都有各自的不足之處，例如同種異體血液制品的使用增加了傳染性疾病的傳播率，引起免疫應(yīng)答并增加術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)。另外，使用抗纖溶藥物如氨甲環(huán)酸也可減少術(shù)中出血，但是對于接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，其有效性、安全性、給藥時(shí)間、給藥途徑和使用劑量仍未有統(tǒng)一認(rèn)識。

作為一種賴氨酸衍生物，氨甲環(huán)酸通過可逆性地阻斷纖溶酶原分子上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)來發(fā)揮其抗纖溶作用，從而抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白酶。因此，它能阻止纖維蛋白的溶解，穩(wěn)定纖維蛋白結(jié)構(gòu)，減少纖溶功能亢進(jìn)所導(dǎo)致的失血量增多。在神經(jīng)、心臟、脊柱矯形、頜面部外科等手術(shù)中已使用氨甲環(huán)酸來減少失血量和輸血量[2]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸的應(yīng)用可減少血液回收設(shè)備的使用[4]。盡管已有的研究發(fā)現(xiàn)了這些可喜的成果，但是氨甲環(huán)酸的安全性仍然缺乏有效的數(shù)據(jù)支持。因?yàn)榘奔篆h(huán)酸作為一種抗纖維蛋白溶解藥物，可能會增加患者血栓栓塞性并發(fā)癥如深靜脈血栓形成(DVT)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用仍存在爭議[5]。本文作者通過回顧前期相關(guān)研究所提供的證據(jù)來討論全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸以減少出血量的有效性及安全性，同時(shí)對氨甲環(huán)酸的最佳劑量及給藥方式進(jìn)行探討。

1　方　　法

本文的檢索策略如下：以“Tranexamic acid; Total hip arthroplasty; Blood loss; Method of administration; Venous thromboembolism”作為關(guān)鍵詞，對醫(yī)學(xué)搜索引擎Medline，PubMed、Cochrane、Science Direct，Ovid Database等數(shù)據(jù)庫，整形外科和輸血雜志進(jìn)行檢索，尋找2000年以來的所有隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，回顧性研究和meta分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 英文文獻(xiàn)；(2) 患者需為成年患者；(3) 文章主題為氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 關(guān)于其他關(guān)節(jié)置換手術(shù)的研究；(2) 關(guān)于根治性矯形手術(shù)的研究。在不同的文獻(xiàn)中，不同的研究類型、給藥方式、給藥劑量、出血量的減少量、術(shù)后并發(fā)癥等方面是本文關(guān)注的重點(diǎn)。另外作者對所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)列表進(jìn)行手動檢索以確定有無其他潛在的符合條件的研究。

2　結(jié)　　果

2.1　全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸的有效性

2.2　全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸的安全性

所有納入的研究都考慮到氨甲環(huán)酸的安全性，因?yàn)榘奔篆h(huán)酸的使用可能會增加靜脈血栓栓塞并發(fā)癥(包括深靜脈血栓形成和肺栓塞)的發(fā)生率。通過與安慰劑組或?qū)φ战M進(jìn)行比較可以發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸組患者深靜脈血栓形成的發(fā)病率低于安慰劑或?qū)φ战M，這說明氨甲環(huán)酸有很好的安全性。Irission等人通過研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后纖溶功能亢進(jìn)狀態(tài)會持續(xù)12～24 h，這也支持了術(shù)后長期使用氨甲環(huán)酸，而且長期使用可提高藥物作用效果。最后他們得出結(jié)論：氨甲環(huán)酸在術(shù)中和術(shù)后的使用可以減少出血量和輸血量，同時(shí)并沒有引起明顯的副反應(yīng)[21]。Poeran等人發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸在減少輸血量的同時(shí)并不增加并發(fā)癥(包括血栓栓塞事件和腎功能衰竭)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。Pachamatia等人通過對273例患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，對于進(jìn)行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，靜脈給藥1 g是一種安全有效的可降低出血量和輸血率的措施。同時(shí)，他們也發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸不會增加患者靜脈血栓栓塞的發(fā)生率[22]。Gandhi等人對33篇研究進(jìn)行meta分析，得出的結(jié)論是氨甲環(huán)酸可以顯著減少總出血量以及需要輸血的人數(shù)，同時(shí)不會增加血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。上述研究為氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用的安全性和有效性提供了證據(jù)。

2.3　全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中氨甲環(huán)酸的給藥途徑和劑量

在納入的文章中，氨甲環(huán)酸的給藥途徑包括靜脈給藥(最常見)，局部給藥和口服給藥(最少見)。對于不同的給藥途徑，給藥時(shí)間和劑量，其有效性和安全性也有所不同。

2.3.1靜脈給藥Wang等人發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸靜脈靜脈滴注10 mg·kg-1，可顯著降低失血量并減少全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后血紅蛋白和紅細(xì)胞比容的下降，但并沒有顯著地減少輸血量。靜脈滴注15 mg·kg-1時(shí)，出血量和輸血量都顯著減少，同時(shí)沒有深靜脈血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生。因此他們認(rèn)為，若采用單次給藥的方式，15 mg·kg-1的劑量效果更好[18]。Dahuja等人發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸靜脈滴注能顯著減少失血量和輸血量。他們通過留置引流管發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24 h內(nèi)的出血量明顯減少，說明氨甲環(huán)酸在術(shù)后24 h內(nèi)的血液保護(hù)作用最明顯[28]。Hourlier等人通過研究發(fā)現(xiàn)，與首次靜脈給藥10 mg·kg-1聯(lián)合術(shù)后2～22 h每小時(shí)靜脈給藥2 mg·kg-1相比，單次靜脈給藥30 mg·kg-1減少出血的效果更明顯，而且不會引起血栓栓塞事件的發(fā)生，因此他們認(rèn)為與單次靜脈給藥相比，二次給藥沒有顯示出臨床優(yōu)勢。對于有潛在出血風(fēng)險(xiǎn)的老年髖部骨折患者，可給予30 mg·kg-1的預(yù)防劑量作為減少出血和輸血的綜合性措施的一部分[10]。Johansson等人也推薦單次給藥，劑量為15 mg·kg-1。他們通過對100例患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸組比對照組患者的失血量減少了25.4%，同時(shí)并沒有引起深靜脈血栓形成等并發(fā)癥[14]。Hynes等人發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸靜脈滴注20 mg·kg-1，可使患者的血紅蛋白水平與安慰劑組相比提高1 g·dl-1[12]。Claeys等人發(fā)現(xiàn)術(shù)前靜脈滴注15 mg·kg-1可以使總失血量減少237 ml[7]。Ralley等人通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中以20 mg·kg-1的劑量給藥，可以使圍術(shù)期血紅蛋白水平顯著升高，并降低輸血量[23]。Irission等人建議給藥劑量為10～15 mg·kg-1，他們發(fā)現(xiàn)增加單次給藥劑量并不能帶來額外的好處[21]。

2.3.2局部給藥在納入的文獻(xiàn)中，有一些研究建議局部用藥，即在閉合手術(shù)切口時(shí)在關(guān)節(jié)內(nèi)表面局部使用氨甲環(huán)酸。使用氨甲環(huán)酸的目的是在減少失血、減少輸血量的同時(shí)，保證手術(shù)安全而又能降低手術(shù)費(fèi)用。對于有發(fā)生靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，局部使用氨甲環(huán)酸更安全，也更廉價(jià)。Gilbody等人發(fā)現(xiàn)局部使用氨甲環(huán)酸后出血量減少244 ml，同時(shí)輸血率從19.3%降至2.3%[20]。Wind等人也發(fā)現(xiàn)，未使用氨甲環(huán)酸的患者輸血風(fēng)險(xiǎn)是局部使用氨甲環(huán)酸的患者輸血風(fēng)險(xiǎn)的1.67倍[24]。Konig等人通過研究發(fā)現(xiàn)，局部使用氨甲環(huán)酸可顯著降低全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后失血量及輸血風(fēng)險(xiǎn)[15]。在沒有引流的情況下，局部使用氨甲環(huán)酸2 mg可顯著降低出血量，同時(shí)不會增加靜脈血栓栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。通過分別于安慰劑組進(jìn)行比較，Alshryda等人發(fā)現(xiàn)，局部給藥優(yōu)于靜脈給藥，對于有靜脈給藥禁忌癥的患者，可以嘗試選擇局部給藥的方式[4]。

2.3.3口服給藥在納入的文獻(xiàn)中，只有兩篇[3,16]研究了氨甲環(huán)酸的口服給藥途徑。McGrath等人提出口服給藥是一種高效和經(jīng)濟(jì)的給藥途徑[29]。Lee等人通過與對照組相比發(fā)現(xiàn)，分別在術(shù)后2、6和12 h口服氨甲環(huán)酸1 mg可顯著減少總失血量和隱性失血量，并可提高術(shù)后血紅蛋白水平[16]。但是相對于其他兩種給藥途徑，口服給藥需要進(jìn)一步研究來證實(shí)其有效性和安全性。

2.4　使用劑量

不僅給藥途徑存在很多爭議，給藥劑量也存在很大分歧。有些作者建議手術(shù)前靜脈滴注氨甲環(huán)酸10～20 mg·kg-1，同時(shí)術(shù)后繼續(xù)使用或在輸血的同時(shí)使用氨甲環(huán)酸。對于局部給藥，一些作者認(rèn)為應(yīng)該在術(shù)前或術(shù)后局部使用1～3 g。而口服給藥的劑量尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的使用劑量尚未確定，需要未來進(jìn)一步研究優(yōu)化。

3　討　　論

一系列的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用氨甲環(huán)酸能減少總失血量、術(shù)后出血量，顯著降低輸血的風(fēng)險(xiǎn)，降低輸血量，同時(shí)并沒有增加患者出現(xiàn)靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。因此在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中常規(guī)使用氨甲環(huán)酸以減少失血是值得考慮的。批準(zhǔn)和推廣氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用是減少輸血和降低成本的有效措施[30]。

靜脈輸注是更可預(yù)測的給藥途徑，同時(shí)可最大限度地提高療效。對于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓栓塞事件發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，局部給藥可能更加安全。口服給藥需要進(jìn)一步的研究來證明其有效性和安全性，可能是最經(jīng)濟(jì)的方法。雖然不同的作者在之前的研究中推薦的給藥方式及劑量有所不同，但是大部分的作者建議靜脈給藥，都支持術(shù)前、術(shù)后分別靜脈給藥15 mg·kg-1。另一些研究則提倡局部給藥1～3 g。Yi等人發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)靜脈輸注相比，靜脈輸注15 mg·kg-1聯(lián)合局部應(yīng)用1%的氨甲環(huán)酸溶液100 ml可顯著降低術(shù)后出血量和輸血率[19]。因此，未來需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究來確定標(biāo)準(zhǔn)的給藥劑量以及給藥方式。

另外，本文作者發(fā)現(xiàn)納入的研究中很少有作者指出在研究過程中明確失血量的重要性。有些作者把術(shù)中出血量和術(shù)后引流量相加來代表失血量，但是這種方法忽視了術(shù)中和術(shù)后的隱性失血，也造成了研究結(jié)果的不準(zhǔn)確。Gandhi等人建議使用適量的負(fù)壓引流也可以提高失血量測量的準(zhǔn)確性[3]。Imai等人通過研究發(fā)現(xiàn)，測量術(shù)后失血量不能僅包括對術(shù)后引流量的測量。由于隱性失血的存在，他們建議對于失血量的評估可通過監(jiān)測術(shù)前、術(shù)后血紅蛋白水平以及紅細(xì)胞壓積的變化來進(jìn)行，這種方法比直接測量引流量更加準(zhǔn)確。因此他們認(rèn)為在氨甲環(huán)酸的研究中必須對失血量的測量方法進(jìn)行修訂[13]。

總之，大量的研究發(fā)現(xiàn)，在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸，可以降低失血量，尤其是術(shù)后失血量，進(jìn)而降低輸血量，降低感染等輸血副反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)氨甲環(huán)酸有很高的安全性，并不會造成靜脈血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加。另外，氨甲環(huán)酸的使用可以降低患者因輸血等帶來的醫(yī)療費(fèi)用的負(fù)擔(dān)。因此在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的常規(guī)使用氨甲環(huán)酸以減少失血是值得考慮的。但是，現(xiàn)有研究在給藥途徑和劑量等方面仍存在很大分歧，因此，未來的工作重點(diǎn)應(yīng)集中于如何統(tǒng)一氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的使用時(shí)間、給藥途徑和使用劑量。隨著氨甲環(huán)酸的應(yīng)用越來越廣泛，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期的失血量將會得到安全、有效的控制，在降低因失血和失血引發(fā)的并發(fā)癥和副反應(yīng)的同時(shí)，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并改善疾病的預(yù)后。

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