廖火城 劉建平 鄭如義 肖 純*

（廣東省惠州市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 惠州 516002）

心力衰竭也稱充血性心力衰竭，是各種心臟病發(fā)展到嚴重階段的綜合征，其患病率和病死率均很高。我國每年因心力衰竭住院的患者人數(shù)達數(shù)百萬，每年因心力衰竭死亡的患者人數(shù)不下數(shù)十萬，然而這些數(shù)據(jù)并沒有因為治療條件的改善而有所下降，相反有逐年遞增的趨勢。因此，如何有效防治心力衰竭仍然是擺在廣大醫(yī)務工作者面前的重大課題。自20世紀70年代初瑞典醫(yī)師Waagstein將心得寧試用于擴張型心肌病心力衰竭患者中取得了良好的治療效果以來，人們逐步認識到神經(jīng)內(nèi)分泌的過度啟動是導致心力衰竭進行性惡化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，尤其是CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF、COPERNICUS等大型臨床試驗的發(fā)表更進一步地穩(wěn)固了β受體阻滯劑在治療慢性充血性心力衰竭中的地位。但臨床對于在重度心力衰竭——美國紐約心臟協(xié)會（New York Heart Disease Assocation，NYHA）心功能分級Ⅳb級患者（靜息狀態(tài)下明顯呼吸困難、肺部有啰音或存在明顯水腫需住院治療）中應用β受體阻滯劑仍然顧慮重重，本研究擬在強有力的強心、利尿、擴血管治療基礎(chǔ)上將倍他樂克用于重度心力衰竭患者中，觀察其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月至2017年8月在廣東省惠州市第三人民醫(yī)院住院的重度心力衰竭患者共226例，隨機分為倍他樂克治療組（110例）和常規(guī)治療組（116例）。兩組患者的年齡、病程及合并癥等一般資料比較，差異無顯著統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 符合充血性心力衰竭Framingham診斷標準；左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤25%、NYHA心功能分級Ⅳb級；有肺部啰音、明顯水腫、胸腹水或存在其他提示病情不穩(wěn)定需住院治療的嚴重情況。

1.2.2 排除標準 血壓≤110/70 mm Hg；風濕性心臟病及先天性心臟病所致充血性心力衰竭；合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘或肺源性心臟?。徊B(tài)竇房結(jié)綜合征、竇性心動過緩或存在Ⅱ度以上房室傳導阻滯及雙支以上阻滯者；合并嚴重肝腎疾病、血液系統(tǒng)原發(fā)病、惡性腫瘤或精神疾病。

1.3 方法 所有患者均實施常規(guī)綜合治療，包括抗感染、休息、吸氧、應用洋地黃、利尿劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等；所有患者均在入院時即給予硝普鈉靜脈滴注維持治療，連續(xù)給藥1周，藥物使用劑量和滴速根據(jù)患者的實際情況進行調(diào)整（血壓控制在≥90/60 mm Hg）。

1.3.1 倍他樂克治療組 患者在常規(guī)綜合治療的同時即給予酒石酸美托洛爾（商品名：倍他樂克，阿斯利康公司）治療，每次6.25 mg，每日2次，每2周增加一次劑量，每次劑量加倍，若患者在藥物加量過程中出現(xiàn)心力衰竭加重或心率＜50次/分，血壓＜90/60 mm Hg，劑量減至調(diào)整前用量，目標劑量200 mg/d或直至心率控制在50～60次/分時的劑量；待心力衰竭得到較好控制后，給予地高辛每次0.25 mg，每日1次，呋塞米（商品名：速尿）每次20 mg，每日1次，安體舒通每次20 mg，每日1次，培哚普利片（商品名：雅施達）每次4 mg，每日1次[或氯沙坦鉀片（商品名：科素亞）每次50～100 mg，每日1次]及相應劑量的倍他樂克長期維持治療，維持治療期間可根據(jù)患者的個體差異情況調(diào)整藥物的使用劑量。

1.3.2 常規(guī)治療組 患者在常規(guī)綜合治療后待心力衰竭被控制穩(wěn)定（肺部啰音及水腫、胸腹水顯著減輕或消失，NYHA心功能分級至少上升至Ⅲ級）后才開始應用倍他樂克治療，倍他樂克使用方法及其他治療方法與倍他樂克治療組相同。

1.4 觀察指標及療效判定標準

1.4.1 臨床療效 觀察并比較兩組患者治療1周和6個月時的臨床療效。療效判定標準：分為顯效、有效、無效、惡化或死亡4個等級。顯效：患者經(jīng)治療后，靜息呼吸困難消失，肺部啰音、水腫、胸腹水消失，能耐受一般的體力活動（NYHA心功能分級恢復至Ⅰ～Ⅱ級）。有效：患者經(jīng)治療后，靜息呼吸困難消失，肺部啰音、水腫、胸腹水明顯減輕或消失，但輕微活動時仍感氣促或有夜間陣發(fā)性呼吸困難（NYHA心功能分級恢復至Ⅲ級）。無效：患者經(jīng)治療后，肺部啰音、水腫、胸腹水稍減輕或未減輕，靜息狀態(tài)下仍有氣促或稍減輕（NYHA心功能分級仍為Ⅳ級）。惡化或死亡：患者經(jīng)治療后，呼吸困難加重，肺部啰音、水腫、胸腹水進一步加重，或因病情顯著惡化而死亡?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 LVEF及左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diamete，LVEDD） 患者分別于治療前、治療1周、治療6個月各做1次心臟超聲檢查，記錄LVEF及LVEDD。

1.4.3 24 h室性心律失常發(fā)生情況及心率變異性 分別于治療前、治療1周、治療6個月各做1次動態(tài)心電圖檢查，記錄患者的24 h室性心律失常發(fā)生情況及24 h動態(tài)心電圖心率變異性[采用時域分析法，選用總體標準差（population standard deviation，SDNN）、相鄰正常R-R間期差值＞50 ms的百分比（percentage of the difference between adjacent normal R-R intervals＞50 ms，pNN50）兩個指標進行評估]。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用（）表示，組間比較采用t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療1周、6個月的臨床療效比較 倍他樂克治療組患者治療1周、6個月的總有效率與常規(guī)治療組比較，無顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療1周、6個月的臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前、治療1周、治療6個月的LVEF和LVEDD比較 兩組患者治療前的LVEF和LVEDD比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療1周、治療6個月的LVEF均較治療前明顯升高，治療6個月的LVEF較治療1周明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療1周的LVEDD均較治療前有所縮小，但統(tǒng)計學無顯著性差異；兩組患者治療6個月的LVEDD均較治療前縮小，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療6個月的LVEDD與治療1周比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療1周、治療6個月的LVEDD組間比較，統(tǒng)計學無顯著性差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前、治療1周、治療6個月的LVEF和LVEDD比較（）

表3 兩組患者治療前、治療1周、治療6個月的LVEF和LVEDD比較（）

注：與本組治療前比較aP＜0.05；與本組治療1周比較bP＜0.05。

2.3 兩組患者治療前、治療1周、治療6個月的24 h室性心律失常發(fā)生情況比較 兩組患者治療前的平均室性早搏發(fā)生次數(shù)、平均室性心動過速發(fā)生次數(shù)（含短陣室性心動過速）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療1周、治療6個月的室性早搏發(fā)生次數(shù)及室性心動過速發(fā)生次數(shù)均較治療前明顯減少，且治療6個月均較治療1周進一步減少（P＜0.05）；倍他樂克治療組患者治療1周、治療6個月的室性早搏發(fā)生次數(shù)及室性心動過速發(fā)生次數(shù)均較常規(guī)治療組減少更為明顯（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前、治療1周、治療6個月的24 h室性心律失常發(fā)生情況比較（次，）

表4 兩組患者治療前、治療1周、治療6個月的24 h室性心律失常發(fā)生情況比較（次，）

注：與治療前比較aP＜0.05；與治療1周比較bP＜0.05；與常規(guī)治療組比較cP＜0.05。

2.4 兩組患者治療前、治療1周、治療6個月的24 h動態(tài)心電圖心率變異性比較 兩組患者治療前的SDDN、pNN50比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。常規(guī)治療組患者治療1周的SDDN、pNN50均較治療前無明顯改善（P＞0.05）；倍他樂克組患者治療1周的SDDN、pNN50均較治療前明顯改善（P＜0.05）；兩組患者治療6個月的SDDN、pNN50均較治療前、治療1周顯著改善（P＜0.05）；倍他樂克治療組患者治療1周、治療6個月的SDDN、pNN50均較常規(guī)治療組改善更為明顯（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前、治療1周、治療6個月的24 h動態(tài)心電圖心率變異性比較（ms，）

表5 兩組患者治療前、治療1周、治療6個月的24 h動態(tài)心電圖心率變異性比較（ms，）

注：與治療前比較aP＜0.05；與治療1周比較bP＜0.05；與常規(guī)治療組比較cP＜0.05。

3 討 論

近年來，許多的臨床試驗[1-3]表明長期使用β受體阻滯劑能夠減緩心力衰竭患者的心肌重構(gòu)，減少室性或室上性心律失常的發(fā)生，降低慢性收縮性心力衰竭的病死率，其可作為慢性心力衰竭患者的常規(guī)用藥。Packer的神經(jīng)內(nèi)分泌假說認為：神經(jīng)內(nèi)分泌的激活在心力衰竭惡化中起主導作用，尤其是交感神經(jīng)興奮性顯著增高導致大量兒茶酚胺釋放并長期作用于心肌，引起β1受體數(shù)目下調(diào)，使其對兒茶酚胺的敏感性下降，并通過激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)和加壓素促進心室重構(gòu)，使心肌自律性亢進，從而加重心力衰竭、增加猝死的發(fā)生。而β受體阻滯劑除了能夠減慢心率、減少心肌耗氧量之外，還能夠抑制交感興奮，阻斷兒茶酚胺的心肌毒性作用，增加心肌β1受體數(shù)目并改善其對兒茶酚胺的敏感性，通過降壓及抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)而減輕心臟前后負荷，防止心肌重構(gòu)，從而達到改善心力衰竭、減少猝死發(fā)生的目的。

MDC試驗[2]是第一項采用β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭患者的多中心隨機對照試驗，共入選383例心功能Ⅱ～Ⅲ級的擴張型心肌病患者，結(jié)果顯示美托洛爾使主要事件（死亡或臨床情況明顯惡化而需心臟移植）的發(fā)生率下降了34%，這一鼓舞人心的結(jié)果進一步加快了醫(yī)學界對β受體阻滯劑治療心力衰竭的研究進程。試驗研究對象也逐漸從單純的擴張型心肌病擴展到風濕性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓病等病因所致的慢性充血性心力衰竭。迄今為止，β受體阻滯劑治療充血性心力衰竭的隨機臨床研究試驗已經(jīng)積累了將近2萬例患者的資料，已經(jīng)有超過20項安慰劑對照的臨床研究證實了其療效。CIBIS-Ⅱ試驗[1]顯示，與安慰劑對照組相比，服用比索洛爾治療的患者的總病死率下降了34%，對其中477例心功能Ⅳ級的嚴重心力衰竭患者進行亞組分析，病死率亦下降31%；MERIT-HF試驗[2-3]是目前規(guī)模最大的β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的臨床試驗，入選了3991例慢性心力衰竭患者，采用美托洛爾治療，取得了CIBIS-Ⅱ試驗類似的結(jié)果：總病死率下降34%，猝死率下降41%，泵衰竭病死率下降49%，對其中的160例心功能Ⅲ或Ⅳ級、LVEF＜25%的亞組分析，總病死率、猝死率、泵衰竭病死率分別下降29%、45%、55%。CIBIS-Ⅲ研究[4]顯示：β受體阻滯劑具有不可替代的降低猝死率的作用，尤其在新發(fā)的輕中度伴頻繁室性期前收縮、室性心動過速的患者，從而進一步確立了β受體阻滯劑在心力衰竭治療中的重要地位。但在已完成的臨床試驗中，主要研究對象是病情穩(wěn)定的輕、中度心力衰竭患者。盡管CIBIS-Ⅱ試驗、MERIT-HF試驗中入選了少量嚴重心力衰竭患者，且COPERNICUS試驗[5]主要以LVEF≤25%的嚴重心力衰竭患者為研究對象，但病情仍屬相對穩(wěn)定，均可在家接受治療（有人將其心功能劃分為Ⅲb、Ⅳa級），有肺部啰音、腹水或明顯水腫、需住院治療的患者已被剔除。而針對真正典型重度心力衰竭（靜息狀態(tài)下明顯呼吸困難、肺部有啰音或存在明顯水腫需住院治療）即心功能Ⅳb級患者的臨床試驗國內(nèi)外鮮見報道。

因β受體阻滯劑具有負性肌力作用，有可能使急性失代償患者血流動力學狀態(tài)惡化，故相關(guān)指南規(guī)定其的應用前提為患者病情穩(wěn)定，無液體潴留以及體質(zhì)量恒定[6]，但根據(jù)慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的病理生理過程，若不盡早阻斷惡性循環(huán)，將影響患者的長期預后。Caccamo和Eckman[7]也指出，重度心力衰竭患者使用β受體阻滯劑并不是禁忌，關(guān)鍵是其起始劑量宜小及加量速度宜緩，即使在使用其的過程中出現(xiàn)心力衰竭加重，亦不要隨便停藥。本研究選擇LVEF≤25%、NYHA心功能分級Ⅳ級，且有肺部啰音、明顯水腫、胸腹水或存在其他提示病情不穩(wěn)定而需住院治療的嚴重心力衰竭患者作為研究對象，觀察早期應用倍他樂克的臨床療效及安全性，結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上早期加用小劑量倍他樂克，無論是治療1周還是治療6個月后，與常規(guī)治療組比較，并未見患者病情惡化（心力衰竭加重或死亡）的趨勢增加，其臨床治療總有效率、LVEF增加程度和LVEDD縮小趨勢與常規(guī)治療組比較均無顯著性差異（P＞0.05），說明重度心力衰竭患者早期應用β受體阻滯劑治療很可能是安全的。陳雀敏等[8]的研究顯示口服低劑量的β受體阻滯劑不會惡化慢性心力衰竭急性失代償患者血流動力學狀態(tài)，在心率較快、血壓可耐受的情況下可謹慎地使用。張健等[9]對2例缺血性心肌病慢性心力衰竭急性失代償患者靜脈注射β受體阻滯劑能明顯改善患者的臨床癥狀。而意大利多中心試驗研究也表明慢性心力衰竭急性失代償患者入院時使用β受體阻滯劑能明顯降低患者的院內(nèi)病死率[10]。以上研究結(jié)論與本研究結(jié)果基本一致。

慢性心力衰竭患者的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)持續(xù)激活，心臟自主神經(jīng)功能受到損害，常常出現(xiàn)心率異常的情況，表現(xiàn)為晝夜節(jié)律的消失和各項心率變異性分析指標水平的降低。心率變異性越低，死亡風險越大。心率變異性是一種無創(chuàng)、簡便、靈敏度高、重復性好的檢測方法，被認為是評估心臟病發(fā)生惡性心律失常及猝死的獨立敏感指標[11-13]。Md Lazin Md Lazim等[14]研究也證實，心率變異性對心力衰竭患者心血管事件的預測要優(yōu)于傳統(tǒng)的LVEF測定。β受體阻滯劑因可增加β受體的數(shù)量，使β受體數(shù)量上調(diào)，并通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，增加迷走神經(jīng)張力，減慢心率，有效改善心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，阻斷心室重塑，提高HRV，從而改善心力衰竭患者的預后[15]。而本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組比較，倍他樂克治療組患者室性早搏和室性心動過速發(fā)生次數(shù)明顯減少，且心率變異性指標顯著改善，提示重度心力衰竭患者早期應用倍他樂克可能進一步減少該類患者的病死率，從而延長該類患者的生命。

本研究中β受體阻滯劑的使用劑量低于指南推薦的目標劑量，都是在規(guī)范藥物治療基礎(chǔ)上依據(jù)血壓和心率調(diào)整使用劑量。低劑量的β受體阻滯劑阻斷了交感神經(jīng)興奮和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)過度活化的毒性作用，在使心率、血壓等小幅度下降的同時降低了中心靜脈壓和肺血管阻力，改善了臨床癥狀。在患者可以耐受的情況下，逐漸加量至靶劑量，最終避免惡性心律失常的發(fā)生并改善患者的遠期預后。

綜上所述，在重度心力衰竭患者中早期小劑量應用β受體阻滯劑，根據(jù)患者的心率及血壓變化情況逐漸加量至靶劑量，可能是安全、有益的。但本研究是一個小樣本的臨床研究，還不足以說明所有重度心力衰竭患者均應早期應用β受體阻滯劑，還有待設(shè)計更嚴謹更大樣本的臨床試驗進一步證實。