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(臨沂市精神衛(wèi)生中心，山東臨沂276005)

利培酮作為非典型抗精神病藥物的一個代表，能顯著改善精神分裂癥患者的陽性癥狀、陰性癥狀以及認知功能，降低復(fù)發(fā)率，提高生活質(zhì)量，因此目前臨床上將其作為治療精神分裂癥患者的一線藥物。隨著在臨床上的廣泛應(yīng)用，利培酮所引起的糖脂代謝紊亂以及血清催乳素水平的變化受到廣泛關(guān)注。研究顯示，精神分裂癥、雙相情感障礙患者發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險是普通人群的兩倍多，約有34%的男性精神病患者及31%女性患者死于心血管意外事件，這遠超自殺導(dǎo)致的死亡率[1-2]。這對患者的治療依從性、生活質(zhì)量甚至壽命提出了新的挑戰(zhàn)。目前有關(guān)利培酮所致代謝綜合征以及催乳素水平升高的相關(guān)研究較多，但是兩者之間有無關(guān)聯(lián)性以及在何時對高催乳素水平進行干預(yù)，國內(nèi)的研究尚處于空白階段。本研究旨在探討使用利培酮治療首發(fā)精神分裂癥患者中，血清催乳素水平變化與代謝綜合征發(fā)生的關(guān)系，進一步探索高催乳素血癥的最佳干預(yù)時點，以期為臨床用藥提供參考。

1　對象與方法

1.1對象納入標(biāo)準(zhǔn)：2016-2017年在我院門診或住院治療的、符合精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第五版(DSM-V)關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)首發(fā)精神分裂癥患者；年齡在18～65歲；首發(fā)精神分裂癥患者，基線PANSS總分≥70分；單一使用利培酮進行治療，且鞏固、維持期癥狀穩(wěn)定者；基線催乳素水平、空腹血糖、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白(HDL-C)、腰圍、BMI、血壓處于正常值；受試者或其監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：懷孕及哺乳期女性；患有高血壓、糖尿病、脂肪肝、心肝腎功能不全患者；近1月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素、避孕藥等有可能影響催乳素水平或糖脂代謝的藥物；有明顯的自殺傾向。

1.2方法

1.2.1給藥方法口服利培酮治療，起始劑量1mg/d,根據(jù)患者情況，1周內(nèi)調(diào)整至(3～5mg/d)，最大劑量6mg/d，研究期間均不合并其他抗精神病藥物，睡眠障礙者可酌情應(yīng)用小劑量苯二氮卓類藥物，出現(xiàn)不良反應(yīng)者可聯(lián)用鹽酸苯海索或普萘洛爾對癥處理。治療過程中給予普通飲食。

1.2.2療效評定患者臨床癥狀的評價指標(biāo)為陽性與陰性綜合征量表(PANSS)總分較基線的變化。PANSS減分率公式：(PANSS基線總分-PANSS終點總分) / (PANSS基線-30) ×100%。①無效：PANSS減分率小于30%；②好轉(zhuǎn)：PANSS減分率介于30%～49%之間；③顯著進步：PANSS減分率介于50%～69%之間；④痊愈：PANSS減分率大于等于70%。

1.2.3實驗室及其他指標(biāo)檢測于治療前、治療第1月、2月、3月、6月末檢測身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓、催乳素水平、空腹胰島素、空腹血糖、三酸甘油酯和高密度脂蛋白(HDL-C)。檢測前一晚9點后禁食，次日清晨7點采靜脈血用以檢測各項生化指標(biāo)?；颊呱摺Ⅲw重、腰圍均有專人按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進行測量并計算。BMI=體質(zhì)量/身高2(Kg·m2)。

1.2.4代謝綜合征的判定[3]中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會修訂后的關(guān)于代謝綜合征的量化標(biāo)準(zhǔn)：①腹部肥胖：腰圍男性>90cm，女性>85cm；②血TG≥1．70mmol/L；③血HDL—C<1.04mmol/L；④血壓≥130/85mmHg；⑤空腹血糖≥6．1mmol/L或糖負荷后2h血糖≥7．8mmol/L或有糖尿病史。具備以上三項或更多者屬于代謝綜合征患者。

1.2.5統(tǒng)計學(xué)分析連續(xù)變量資料用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)，分類變量資料采用例數(shù)及百分數(shù)?；€數(shù)據(jù)中連續(xù)變量的統(tǒng)計學(xué)差異檢測采用t檢驗的方法，在研究末期應(yīng)用Pearson相關(guān)分析探討催乳素水平與代謝相關(guān)指標(biāo)之間的關(guān)系。顯著性水平為0.05。

2　結(jié)果

本研究積累入組患者36例，脫落4例(2例換藥，2例失隨訪)。完成研究的32例首發(fā)精神分裂癥患者中，男性19例，女性13例，年齡(26.66±5.14)歲。

2.1PANSS量表評分首發(fā)精神分裂癥患者，服用利培酮治療后，隨著時間的延續(xù)，患者的PANSS評分總分顯著下降(P<0.01)。治療1月末，利培酮的顯效率為71.88%；好轉(zhuǎn)13例，占40.63%(PANSS減分率在30%～50%)；顯效10例，占31.25%(PANSS減分在50%～70%)。9例患者治療無效，占28.13%(PANSS減分<30%)。治療2月末，顯效率為90.625%；好轉(zhuǎn)6例(18.75%)，顯效19例(59.375%)，痊愈4例(12.5%)(PANSS減分率≥70%)。治療6月末、3月末與2月末病情改善結(jié)果基本相一致，總體有效率為90.825%；其中治療第6月末，痊愈5例，占15.625%。

2.2代謝綜合征與治療初始相比，受試者在各時間節(jié)點的腰圍、TG、HDL-C均出現(xiàn)顯著變化(P<0.01)；在治療進行到第2月末時，受試者的空腹血糖值出現(xiàn)升高(P<0.05)，在治療進行至第3月末、第6月末時，空腹血糖值升高更加顯著(P<0.01)(見表1)。

治療進行至6月末，代謝綜合征的發(fā)生率為18.75%，其中女性3例，占女性患者的23.08%(3/13)；男性患者3例，占男性患者的15.79%(3/19)。本研究中，女性患者發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險遠高于男性患者。服用利培酮治療的32例患者中，在治療第6月末，腰圍異常檢出率占40.625%，三酸甘油酯異常檢出率占25%，高密度脂蛋白檢出率占15.625%，空腹血糖異常占12.5%。見表2。

表1　治療前后不同時間點各項代謝指標(biāo)比較(n=32，±s)

注：*P<0.01,**P<0.05

表2　治療第6月末各項檢測指標(biāo)異常檢出率(n，%)

2.3血清催乳素經(jīng)利培酮治療后，血清催乳素水平顯著升高，約在治療后第3月末催乳素水平達到高峰，之后逐漸下降；治療第6月末血清催乳素水平與治療第1月末催乳素水平接近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.318，P>0.05)。見表3。本研究發(fā)現(xiàn)，在不同時間節(jié)點高催乳素血癥的發(fā)生率不同。在治療1月末，發(fā)生率為65.63%，其中男性患者發(fā)生率為57.89%(11/19)，女性患者發(fā)生率為76.92%(10/13)；治療2月末、3月末，發(fā)生率為90.63%，其中男性患者發(fā)生率為84.21%(16/19)，女性患者發(fā)生率為100%(13/13)，治療第6月末，發(fā)生率為75%，其中男性患者發(fā)生率為68.42%(13/19)，女性患者發(fā)生率為84.62%(11/13)。由此可見，在不同時間節(jié)點中，女性發(fā)生高催乳素血癥的幾率均顯著高于男性。

表3　不同時間點受試者血清催乳素水平±s，ng/ml)

注：與治療前比較，*P<0.01

2.4血清催乳素水平與代謝綜合征之間的關(guān)聯(lián)性本研究進行至第6月末，對血清催乳素水平與各代謝指標(biāo)進行關(guān)聯(lián)性比較顯示：血清催乳素水平與腰圍、TG、FPG均無相關(guān)性(r=-0.094、P=0.607)，(r=0.213、P=0.241)(r=0.305、P=0.09)；與HDL-C呈負相關(guān)(r=-0.357、P=0.045)。本研究末期，6例發(fā)生代謝綜合征患者與未發(fā)生代謝綜合征患者的血清催乳素進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.98，P=0.329)。

3　討論

利培酮是目前最常用的二代抗精神病藥物之一，隨著在臨床上的廣泛應(yīng)用，其越來越多的藥物不良反應(yīng)被精神科醫(yī)生所關(guān)注，其中代謝綜合征及血清催乳素升高是目前最受關(guān)注的問題。利培酮是多受體藥物，與代謝相關(guān)的受體主要包括5-HT2C、5-HT2A、H1等受體，引起高催乳素血癥可能與阻斷5-HT2、D2受體有關(guān)，對D2受體的阻斷降低了DA對催乳素釋放的抑制作用，而對5-HT2受體的阻斷降低了5-HT對催乳素釋放的刺激作用[4]。由于利培酮對D2的占有率較高(63%～89%)，并且與D2受體結(jié)合較緊，解離慢，與其他非典型抗精神病藥物相比，其發(fā)生高催乳素血癥的風(fēng)險顯著增高[5-6]。

本研究結(jié)果顯示，首發(fā)精神分裂癥患者經(jīng)利培酮治療后病情逐漸好轉(zhuǎn)，在觀察隨訪末期有效率為90.825%，這一結(jié)果與目前多數(shù)研究結(jié)果相一致[7-8]。連續(xù)觀察6個月，發(fā)生代謝綜合征的比例為18.75%，其中女性患者發(fā)生率顯著高于男性患者，代謝指標(biāo)中腰圍的異常檢出比率最高。隨著藥物治療的延續(xù)，血清催乳素水平在前3月內(nèi)呈持續(xù)升高趨勢，之后可能逐漸下降，在治療持續(xù)第6月末時，血清催乳素水平顯著下降，與治療1月時水平相當(dāng)；女性患者在各個檢測時間節(jié)點上高催乳素血癥的發(fā)生幾率均高于男性。本研究提示，女性患者發(fā)生代謝異常的幾率顯著高男性患者?；诒狙芯恐写呷樗厮降淖兓厔荩ㄗh臨床實踐中在治療第6月時，對伴有代謝指標(biāo)異常的高催乳素血癥患者進行早期臨床干預(yù)，而對于早期便出現(xiàn)乳房增大、泌乳、月經(jīng)失調(diào)等表現(xiàn)的患者，也可提前進行臨床干預(yù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪觀察末期，血清催乳素水平與腰圍、TG、FPG均無相關(guān)性，與HDL-C程負相關(guān)；發(fā)生代謝綜合征患者與未發(fā)生代謝綜合征患者的血清催乳素?zé)o統(tǒng)計學(xué)差異。盡管不同時間節(jié)點血清催乳素水平較基線時均顯著升高，但是升高程度變異很大，這可能與個體之間的遺傳異質(zhì)性、基因多態(tài)性有關(guān)，也與本研究樣本量偏小、隨訪時間過短有關(guān)，需進一步的研究。利培酮的其他作用受體[9]，如D3、5-HT6及其他神經(jīng)遞質(zhì)也可能參與抗精神病作用，這些物質(zhì)對代謝以及血清催乳素會產(chǎn)生何種影響，尚需進一步探討。目前國內(nèi)外多項研究均證實小劑量阿立哌唑，可降低抗精神病藥物所致高催乳素血癥[10-15]，也有個別研究提示二甲雙胍對藥物所致催乳素異常有顯著改善作用[16-17]，這均為臨床干預(yù)治療提供參考。

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