，，

(1 臨沂市人民醫(yī)院老年病科，山東臨沂276003；2 臨沂市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，山東臨沂276003；3 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院中醫(yī)科，山東濟(jì)南250012)

近年來(lái)惡性腫瘤的發(fā)病率逐年增高，而肺癌又居惡性腫瘤之首，是目前病死率最高的惡性腫瘤。肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌兩大類，其中非小細(xì)胞肺癌占居了85% 以上的比例。雖然越來(lái)越多的早期篩查手段被廣泛應(yīng)用于肺癌的診斷，但其治療效果仍不理想。中醫(yī)藥作為肺癌治療的重要手段之一，越來(lái)越為臨床醫(yī)師所重視。活血化瘀法是公認(rèn)的治療肺癌的中醫(yī)辨證論治的方法之一，廣泛應(yīng)用于臨床。為研究非小細(xì)胞肺癌瘀血證候診斷的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及活血化瘀藥物在該證候患者中應(yīng)用的臨床療效，設(shè)計(jì)了本實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)將觀察結(jié)果匯報(bào)如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇自2010年12月至2016年12月期間，全部符合觀察組標(biāo)準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌患者共計(jì)218例。其中男性89例，女性79例，年齡29～78歲，平均年齡69歲。

1.1.1入組標(biāo)準(zhǔn)病理確診為非小細(xì)胞肺癌，無(wú)手術(shù)指征或患者放棄手術(shù)治療改為內(nèi)科治療，同時(shí)符合下列所有標(biāo)準(zhǔn)者，納入臨床觀察：①胸部CT提示至少有一處可測(cè)量病灶，但病灶不適合設(shè)野放療者；淺病灶或有可捫及的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或皮膚轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)作為可測(cè)量病灶；②參照中華人民共和國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織編寫(xiě)的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》“氣血瘀滯證”診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)兩名中級(jí)或以上職稱中醫(yī)師辯證確診屬瘀血證候者；③未經(jīng)放化療，或既往服用含活血化瘀藥物的中藥組方但該類藥物已停用2月以上者；④預(yù)期存活超過(guò)2月；⑤K氏評(píng)分60分以上，預(yù)計(jì)能耐受EP方案化療；⑥同意接受臨床觀察研究贈(zèng)藥并簽定知情同意書(shū)者。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①有心肝腎及其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，不能耐受化療者；②因不能耐受不良反應(yīng)而不能完成二周期化療，或化療劑量強(qiáng)度明顯降低者；③有明顯出血傾向、過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏者；④服用“活血組方”出現(xiàn)出血傾向或需停藥的不良反應(yīng)，而未滿一個(gè)觀察周期者。

1.2研究方法

1.2.1分組將218例入組患者應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組109例。所有患者均抽取空腹血清，檢測(cè)血清sE-cad、Fig、GMP-140，檢測(cè)結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)值對(duì)比，有1～3項(xiàng)高于標(biāo)準(zhǔn)值者，治療組納入“活血組方治療組”-A組，對(duì)照組納入“高凝血指標(biāo)對(duì)照組”-B組，三項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果均正常者，治療組納入“單純化療治療組”-C組，對(duì)照組納入“單純對(duì)照組”-D組。其中A組57人，B組58人，C組52人，D組51人。

1.2.2治療方案EP方案應(yīng)用細(xì)則：依托泊苷 102 mg/m2，ID，d1-3；順鉑 75mg/ m2，ID，d1，每3周重復(fù)?；钛M方服用細(xì)則：莪術(shù)、赤芍、姜黃、甘草各研細(xì)未，以2:2:2:1比例混合均勻，裝0號(hào)空心膠囊備用。每次6g，溫開(kāi)水送服，2次/日，觀察周期內(nèi)連續(xù)服用。A組EP方案化療同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用活血組方口服；B組EP方案化療；C組EP方案化療；D組EP方案化療同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用活血組方口服。

1.2.3觀察方法以EP方案化療二周期為一個(gè)觀察周期，即自第一周期EP方案應(yīng)用開(kāi)始至第三周期EP方案化療前為一個(gè)觀察周期。每個(gè)觀察周期前、后均行胸部CT平掃、腫瘤標(biāo)志物全套以及化療前常規(guī)檢查。

1.3觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)以RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)測(cè)量肺部腫瘤變化數(shù)值或以淺表病灶包括可捫及的淋巴結(jié)或皮膚結(jié)節(jié)作為療效評(píng)價(jià)依據(jù)，記錄各組總有效率。

1.3.1RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)①腫瘤病灶的測(cè)量：基線和隨診均應(yīng)用薄層胸部CT測(cè)量腫瘤病灶或者應(yīng)用超聲波測(cè)量可捫及的淋巴結(jié)或皮膚結(jié)節(jié)等表淺病灶。②腫瘤緩解的評(píng)價(jià)：可測(cè)量的目標(biāo)病灶至少1個(gè)，每個(gè)臟器最多5個(gè)，全部病灶最多10個(gè)，測(cè)量所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)度之和作為基線的全部腫瘤負(fù)荷。完全緩解(CR)是指所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(PR)是指基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；部分進(jìn)展(PD)是指基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥ 20%或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定(SD)是指基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD；總有效率(ORR)為CR與PR之和。

1.3.2瘀血證候?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)所有患者用藥前、一個(gè)觀察周期后分別抽取空腹血，檢測(cè)血清sE-cad、Fig、GMP-140，記錄檢測(cè)數(shù)值。

2　結(jié)果

2.1臨床療效觀察四組患者治療后的總有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2“瘀血證候”實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化比較sE-cad水平各組治療前后無(wú)明顯變化(P>0.05)；A組應(yīng)用活血化瘀藥物后，F(xiàn)IB及GMP-140治療后較治療前有下降趨勢(shì)，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；其他三組治療前后FIB及GMP-140無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1　四組患者的臨床療效[n(%)]

表2　“瘀血證候”實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3隨訪A組有1人上級(jí)醫(yī)院治療而失訪；B組有1人因家庭原因未能完成第二周期的化療，另有1人因嚴(yán)重嘔吐等胃腸道反應(yīng)改用其他化療方案；C組1人因嚴(yán)重骨髓抑制改用其他化療方案。

3　討論

3.1“瘀血證候”實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)活血化瘀藥物的指導(dǎo)作用惡性腫瘤由于常常表現(xiàn)為體表、某一或某些臟器的腫塊，依據(jù)中醫(yī)學(xué)辯證論治思想臨床多將其歸結(jié)為“瘀血證”范疇，從而活血化瘀成為治療該病的基本方法之一，但既往關(guān)于該法在惡性腫瘤治療中臨床療效的研究卻有截然不同的結(jié)論[1-5]。研究結(jié)論的不同，可能與活血化瘀藥物本身的藥理作用無(wú)直接關(guān)系，關(guān)鍵在于沒(méi)有正確把握應(yīng)用活血化瘀藥物的時(shí)機(jī)，即在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展階段對(duì)“瘀血證”階段除傳統(tǒng)的中醫(yī)辯證外，尚無(wú)明確的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，導(dǎo)致單純依靠辨證表現(xiàn)或中醫(yī)學(xué)“瘀積于內(nèi)”等思想應(yīng)用活血化瘀藥物，從而得出活血化瘀藥物抑制或者促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的相反結(jié)論，所以尋找?guī)追N實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)作為惡性腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移過(guò)程中“瘀血證候”的標(biāo)志從而指導(dǎo)活血化瘀藥物的應(yīng)用有重要的臨床意義。研究發(fā)現(xiàn)E-cad與腫瘤細(xì)胞的分化、侵襲和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系[6-11]。E-cad是細(xì)胞間粘附因子的一種，介導(dǎo)同源細(xì)胞間的連接，作為重要的黏附分子，其主要抑制上皮組織來(lái)源的惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[12]。E-cad水平代表了同源細(xì)胞間粘附能力的高低，這種“同源細(xì)胞間的粘附”可以形象化地認(rèn)為是中醫(yī)學(xué)“瘀血證候”的分子表述。GMP-140是人體血小板活化過(guò)程中形成的一種膜抗原，其含量能夠代表體內(nèi)血小板的活化程度[13]。而血小板的活化，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行包埋和沉積被認(rèn)為是形成癌栓的一個(gè)重要因素。血液中的腫瘤細(xì)胞，絕大多數(shù)因腫瘤細(xì)胞本身或宿主的免疫監(jiān)控而在短期內(nèi)死亡，只有腫瘤細(xì)胞或與血小板相互作用聚集成微小的栓簇，才能避免血液湍流的傷害以及逃避宿主免疫監(jiān)控，而在繼發(fā)臟器中著床，血小板GMP-140高表達(dá)可能是循環(huán)腫瘤細(xì)胞逃避化療打擊的重要因素。FIB本身即凝血因子Ⅰ，是血液高凝狀態(tài)的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。所以，在理論上可以把E-cad、GMP-140、FIB設(shè)想成為惡性腫瘤“瘀血證候”實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。本課題的臨床觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高凝血指標(biāo)組應(yīng)用活血組方后，GMP-140、FIB較治療前明顯下降，但在凝血指標(biāo)正常的對(duì)照組加用活血組方，其凝血指標(biāo)無(wú)顯著的改變。但從腫瘤治療的有效率來(lái)看，不論是否加用活血組方，各個(gè)治療組間患者總有效率均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，我們認(rèn)為課題設(shè)想的“瘀血證候”實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)尚不能作為活血化瘀藥物應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)。我們分析對(duì)治療效果的影響不大，可能與觀察時(shí)間短，未能隨訪患者的長(zhǎng)期預(yù)后有關(guān)，我們也考慮到“瘀血證候”實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是否可以作為非小細(xì)胞肺癌患者較差預(yù)后的一個(gè)參考，這尚待進(jìn)一步研究。

3.2“活血組方”對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的療效

3.2.1“活血組方”對(duì)非小細(xì)胞肺癌緩解率無(wú)明顯的近期獲益本課題研究中所采用的“活血組方”是在研究組成員臨床認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，參考山東中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生課題組方而成。該方藥物組成簡(jiǎn)單，不僅從中藥學(xué)角度主要由活血化瘀藥物組成，而且從現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)單藥多有廣譜抗腫瘤作用。但本課題研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，含“活血組方”的對(duì)照組及“活血組方”治療組腫瘤緩解率均不高于單純化療組，說(shuō)明以RECIST標(biāo)準(zhǔn)作療效評(píng)價(jià)時(shí)，“活血組方”在非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤緩解率上無(wú)明顯幫助。該研究結(jié)果可能的原因是活血化瘀藥物的抗腫瘤作用在較短時(shí)間內(nèi)不會(huì)有明顯的效果，這有別于化療藥物的立竿見(jiàn)影，但該組方對(duì)腫瘤患者的生活質(zhì)量似乎有改善趨勢(shì)，并且可改善“高凝血指標(biāo)患者”的異常高凝指標(biāo)。所以，腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存率不僅與腫瘤實(shí)體的縮小有密切關(guān)系，與生活質(zhì)量的關(guān)系也是下一步要著重研究的課題。

3.2.2“活血組方”能改善非小細(xì)胞肺癌患者高凝狀態(tài)分析一個(gè)觀察周期“活血組方”治療前后“瘀血證候”實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化發(fā)現(xiàn)，“活血組方”治療后，高凝血指標(biāo)組患者的E-cad無(wú)明顯變化，但FIB、GMP-140均較前下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有研究表明[14-15]，腫瘤患者血液的高凝狀態(tài)為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、繼發(fā)器官定位附著以及逃避宿主免疫監(jiān)控提供了條件。因此，監(jiān)測(cè)FIB、GMP-140等凝血指標(biāo)的水平不僅能提示機(jī)體“瘀血證候”的出現(xiàn)，而且與腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用活血組方后FIB、GMP-140明顯下降，以此推斷如果大樣本長(zhǎng)期觀察，可能會(huì)出現(xiàn)“活血組方”通過(guò)改善非小細(xì)胞肺癌患者高凝狀態(tài)從而最終延長(zhǎng)患者的總生存率，但本課題因設(shè)計(jì)、經(jīng)費(fèi)等諸多原因未能在此方面作進(jìn)一步的觀察。

總之，本課題研究提示，E-cad、FIB、GMP-140尚不能作為臨床指導(dǎo)活血化瘀藥物應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；以RECIST標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)惡性腫瘤療效時(shí)，“活血組方”在非小細(xì)胞肺癌患者中無(wú)預(yù)期的療效；但“活血組方”可以改善非小細(xì)胞肺癌患者血液高凝狀態(tài)。

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