古金華，騰星星，韓　超，馮　鈺，吳　杰，楊夢(mèng)蝶，葉連寶

（廣東藥科大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州　510006）

近年來(lái)螺哌啶類(lèi)結(jié)構(gòu)的治療應(yīng)用引起了較大的關(guān)注[1-4].1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）為很多螺哌啶類(lèi)活性化合物的基本母核，在化合物活性結(jié)構(gòu)中發(fā)揮很重要的作用（圖1），如MK-0677、伊布莫侖是潛在的擬肽類(lèi)生長(zhǎng)激素促分泌素（GHS）[5]、絲氨酸受體拮抗劑和黑色素皮質(zhì)素受體的興奮劑的重要中間體[5,6,7],同時(shí)在CMet/ALK雙重抑制劑[8]、組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑[9]、殺蟲(chóng)活性[10]、11-β羥類(lèi)固醇脫氫酶(11βHSD1)抑制劑[11]、P2Y1拮抗劑[12]等中也發(fā)現(xiàn)該類(lèi)化合物.有文獻(xiàn)報(bào)道螺-(吲哚啉-3,4′-哌啶)類(lèi)物質(zhì)是大多數(shù)G-蛋白偶聯(lián)最匹配的配體[13].因此1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）的合成具有最要的意義.現(xiàn)有方法將雙氯乙基胺鹽酸鹽甲基化或BOC保護(hù)后與2-氟-苯乙腈反應(yīng)，后再脫保護(hù)，步驟較多，按照文獻(xiàn)方法[14,15]研究合成，產(chǎn)率也沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道的高，后處理時(shí)，不經(jīng)過(guò)柱層析，很難直接進(jìn)行后續(xù)反應(yīng).文獻(xiàn)方法成本高，產(chǎn)業(yè)化難.

研究對(duì)文獻(xiàn)[15]方法進(jìn)行工藝改進(jìn)，直接以雙氯乙基胺鹽酸鹽為原料與2-氟-苯乙腈進(jìn)行親電取代，在還原劑作用下還原環(huán)合得到1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）（圖 2）,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR,13C NMR,EI-MS確證，對(duì)4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈的合成過(guò)程中反應(yīng)時(shí)間、投料比及1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）的合成過(guò)程中反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行研究.結(jié)果表明：在最佳反應(yīng)條件下，2-氟-苯乙腈與雙氯乙基胺鹽酸鹽及NaH的摩爾比為1：1：10，1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）的合成反應(yīng)時(shí)間為10h，總收率達(dá)80%以上.

1　實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.1　儀器與試劑

Bruker-400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS內(nèi)標(biāo));Waters/micromass ZQ4000質(zhì)譜儀配有電噴霧離子源（ESI）；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；SHZ-95B型循環(huán)水式多用真空泵（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；IKA-RV8旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（德國(guó)IKA公司）.

2-氟-苯乙腈（98%，安耐吉）；雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽（98%，J＆K）；NaH(60%,麥克林)；甘二醇二乙醚（99.5%，阿拉?。?；氫化鋁鋰（97%，麥克林）；硼氫化鈉（98%，阿拉?。?；三叔丁氧基氫化鋰鋁（97%，阿拉丁）；三氯化鋁、正丁醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、碘化鉀、氯化銨均為天津百世化工所產(chǎn)AR級(jí)試劑.

圖1　含有1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）結(jié)構(gòu)的藥物分子

圖2　1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）的合成

1.2　化合物的合成

1.2.14-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入2-氟-苯乙腈0.27g（2mmol）,無(wú)水THF4mL,冰浴降溫至0℃以下，緩慢加入氫化鈉（60%）520mg（13mmol）.移開(kāi)冰浴，反應(yīng)體系升至室溫反應(yīng)30min.體系再次冰浴降溫0℃以下，滴加入用2 mLDMF溶解的雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽356mg（2mmol），緩慢升溫至回流，反應(yīng)3小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全.將反應(yīng)液降至室溫，減壓濃縮至干，加入冰凍的飽和氯化銨水溶液10 mL，用二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，用純化水洗滌1次，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，抽濾，濾液濃縮至干，得0.35g油狀固體即為產(chǎn)物，可以直接用于下一步反應(yīng).摩爾收率85%.1HNMR（CDCl3,400Hz）：δ9.31（s,1H）,7.51-7.52(m,2H),7.34-7.40(m,2H),3.51(d,J=12Hz,2H),3.35(s,2H),3.08-3.14(t,2H)，2.35（s,1H）,2.38(S,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)：δ21.7,33.5,42.41,115.7,121.6,124.4,125.8,127.6,129.8,160.6;ESI-MS,m/z：205.5[M+H]+.

1.2.21’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）的合成

稱取三叔丁氧基氫化鋰鋁1.5 g(8.8mmol)和碘化鉀30 mg于反應(yīng)瓶中，加入6 mL四氫呋喃，將反應(yīng)體系升溫至回流，加入用四氫呋喃溶解的4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈0.3g(1.47 mmol)，回流反應(yīng)10小時(shí).TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，反應(yīng)液減壓濃縮至干，冰浴降溫至0℃，滴加入1 mL水，6 mL二氯甲烷，攪拌，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌至濾液無(wú)色，分出水層.有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌3次，合并水層，水層用正丁醇萃取，正丁醇層濃縮至干即得1.57 g目標(biāo)產(chǎn)物.摩爾收率95%.1HNMR(CDCl3,400MHZ)：δ7.15（m,2H）,7.11(m,2H),3.52(s,2H),3.17(d,2H),2.81(s,1H),2.26(d,2H),1.92(m,4H);13CNMR(CDCl3,100MHz)：δ43.2,43.4,47.8,63.4,98.6,116.8,121.8,126.4,133.3,148.1;ESI-MS：189[M+H]+.

2　實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1　合成化合物4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈反應(yīng)條件的改進(jìn)

合成化合物4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈是整個(gè)反應(yīng)路線的關(guān)鍵，查閱現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)2-氟-苯乙腈直接與雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽合成此化合物是很難進(jìn)行的，大多數(shù)采用將雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽進(jìn)行保護(hù)，脫保護(hù)后合成.通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的路線條件進(jìn)行改進(jìn)由起始原料2-氟-苯乙腈直接與雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)物摩爾收率高達(dá)85%，并且不需要經(jīng)過(guò)柱層析或重結(jié)晶來(lái)純化，可以直接用于下一步的原料，減少了操作步驟，縮短了工藝路線，此步驟創(chuàng)新之處主要是加入雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽的方式.為了驗(yàn)證此結(jié)論，對(duì)加入雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽的加入方式進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，結(jié)果如表1所示：

表1　加雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽時(shí)所用的溶解溶劑對(duì)4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈合成的影響

通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)比：如果直接加入雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽固體或?qū)⑵溆梅菈A性有機(jī)溶劑溶解，均得不到產(chǎn)物4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈，而將雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽用堿性的有機(jī)溶劑溶解后加入反應(yīng)液中能得到所需的產(chǎn)物，這可能是xie[15]等得不到產(chǎn)物的原因.為了進(jìn)一步探討xie[15]等直接用雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽固體得不到產(chǎn)物4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈的原因，將雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽用碳酸氫鈉固體的二氯甲烷溶液去除鹽酸鹽后再反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)液中產(chǎn)物4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈的量生成較少，原因可能是堿性有機(jī)堿除在溶解雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽時(shí)充當(dāng)縛酸劑，還對(duì)反應(yīng)有催化作用.

2.2　合成化合物1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）反應(yīng)條件的優(yōu)化

通過(guò)研究不同還原劑對(duì)反應(yīng)的影響，最終確立了三叔丁氧基氫化鋰鋁/碘化鉀體系反應(yīng)，10 h即能反應(yīng)完全，大大縮短了文獻(xiàn)中72 h的反應(yīng)時(shí)間，且實(shí)驗(yàn)采用文獻(xiàn)中方法幾乎得不到所需產(chǎn)物，而主要生成副產(chǎn)物4-氨甲基-4-（2＇-氟苯基）-哌啶.研究不同還原劑對(duì)合成化合物1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）的影響，結(jié)果見(jiàn)表2所示.

表2　不同還原劑對(duì)合成化合物1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）的影響

從表2可見(jiàn)，三叔丁氧基氫化鋰鋁/碘化鉀混合體系作為還原劑明顯縮短了反應(yīng)時(shí)間，另外在對(duì)xie[15]等還原劑進(jìn)行考察時(shí)，發(fā)現(xiàn)溫度和濕度對(duì)反應(yīng)的影響也很大，反應(yīng)溫度過(guò)低，濕度超過(guò)50%，完全得不到產(chǎn)物，幾乎100%得到4-氨甲基-4-（2＇-氟苯基）-哌啶.

3　結(jié)論

以Jian-Shu Xie［15］小組的研究為基礎(chǔ)，對(duì)以廉價(jià)的2-氟-苯乙腈為起始原料合成1＇-H-螺（吲哚-3,4＇-哌啶）的工藝進(jìn)行了改進(jìn).考察了4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈的合成反應(yīng)中最適的溶解雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，還原環(huán)合的最佳還原試劑是三叔丁氧基氫化鋰鋁/碘化鉀的混合物，總摩爾收率大于80%,較文獻(xiàn)的67%摩爾收率有很大提高，而且總工藝路線由原來(lái)的4步縮短為現(xiàn)在的2步，中間處理不需要柱層析分離，在由4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈合成1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）過(guò)程的時(shí)間縮短為小于1/7不到，成本大大減少，對(duì)工業(yè)化有很大的指導(dǎo)意義.

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