黃 青

(中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院， 合肥 230031)

2018年10月1—3日，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、物理學(xué)獎(jiǎng)和化學(xué)獎(jiǎng)依次連續(xù)揭曉，其中，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)由詹姆斯·艾利森(James P. Allison)和本庶佑(Tasuku Honjo)共享，獲獎(jiǎng)理由是“免疫負(fù)調(diào)控癌癥療法的發(fā)現(xiàn)”(“for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation”)；物理學(xué)獎(jiǎng)由亞瑟·阿什金(Arthur Ashkin)、杰哈·莫羅(Gérard Mourou)和唐娜·斯特里克蘭(Donna Strickland)獲得，表彰他們在“激光物理領(lǐng)域的突破性發(fā)明”(“for groundbreaking inventions in the field of laser physics”)；化學(xué)獎(jiǎng)由弗朗西斯·阿諾德(Frances H. Arnold)、喬治·史密斯(George P. Smith)和格雷戈里·溫特爾爵士(Sir Gregory P. Winter)共享，獲獎(jiǎng)理由是“酶的定向進(jìn)化”(“the directed evolution of enzymes”)和“多肽和抗體的噬菌體展示”(“the phage display of peptides and antibodies”)技術(shù)的發(fā)明與成就[1]。

仔細(xì)分析，今年的自然科學(xué)諾獎(jiǎng)竟然都與生物研究有關(guān)。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)自不必說，其研究核心正是動(dòng)物免疫細(xì)胞與腫瘤之間的作用。本庶佑首先于1992年在T淋巴細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了PD-1[2]，艾利森首次用實(shí)驗(yàn)證明阻斷CTLA-4猶如釋放T細(xì)胞的“剎車器”而對腫瘤實(shí)施有效進(jìn)攻[3]。他們工作共同點(diǎn)和原創(chuàng)性在于提出負(fù)調(diào)控T細(xì)胞活化的免疫因子，這在當(dāng)時(shí)是一種概念性的突破，由此開啟了通過抑制負(fù)向免疫分子(CTLA-4和PD-1)治療腫瘤的新的途徑和方法。所以，2013年Science將癌癥免疫療法列為當(dāng)年年度的十大科學(xué)突破之首[4]。近年來，艾莉森與本庶佑各自制備了針對性阻斷CTLA-4和PD-1作用的單克隆抗體，并與藥企合作開展對腫瘤患者的臨床治療試驗(yàn)，尤其在某些轉(zhuǎn)移性晚期癌癥治療方面也取得了顯著的療效。其實(shí)，免疫系統(tǒng)與生命活動(dòng)關(guān)系密切，而免疫學(xué)研究在生命科學(xué)中地位也愈顯重要，歷史上已有多個(gè)諾獎(jiǎng)與此有關(guān)，例如：第一個(gè)生理學(xué)諾獎(jiǎng)就頒給了貝林的血清療法(1901)；之后又有生理醫(yī)學(xué)諾獎(jiǎng)?lì)C給了免疫基礎(chǔ)理論(1908，1919)、免疫細(xì)胞的克隆選擇理論(1960)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的細(xì)胞表面受體的遺傳結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)(1980)，單克隆抗體技術(shù)(1984)、抗體多樣性產(chǎn)生的遺傳學(xué)原理(1987)、細(xì)胞介導(dǎo)的免疫防御特性的發(fā)現(xiàn)(1996)以及先天免疫激活機(jī)制闡明(2011)等[1]。

今年的諾貝爾物理獎(jiǎng)?lì)C給激光技術(shù)發(fā)明，其實(shí)也與生物相關(guān)，在某種程度上得益于這些激光技術(shù)為生物學(xué)研究和應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的工具。諾獎(jiǎng)?lì)C給阿什金的表彰理由正是“光鑷及在生物中的應(yīng)用”(“for the optical tweezers and their application to biological systems”)。阿什金是光鑷的發(fā)明人，早在1970年就用雙束激光實(shí)現(xiàn)第一個(gè)光學(xué)陷阱捕獲并操縱微粒[5]。1986年，他和同事又用單束激光實(shí)現(xiàn)了光學(xué)陷阱，也就是現(xiàn)在所謂的“光鑷”[6]。起初阿什金只是提議用光來捕獲原子[7]，也正基于此，朱棣文等在實(shí)驗(yàn)上實(shí)現(xiàn)用光冷卻和捕獲單個(gè)原子[8]，但是后來，他更大的興趣卻是光鑷的生物應(yīng)用。1987年，阿什金在這方面取得了實(shí)質(zhì)突破，首次用實(shí)驗(yàn)展示了光鑷可用來操縱病毒、細(xì)菌和活的細(xì)胞[9-10]。后來，他又用光鑷操縱植物的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器，由此探索內(nèi)部細(xì)胞結(jié)構(gòu)和性質(zhì)[11]?，F(xiàn)在，這種光鑷技術(shù)已成為生物物理研究的常用工具，可以對微型生物體進(jìn)行精確操作和測量。例如，科學(xué)家們用光鑷細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)姆肿玉R達(dá)的運(yùn)動(dòng)，并用它提供的pN力研究生物分子馬達(dá)相互作用以及RNA分子功能等，觀察RNA和DNA分子運(yùn)動(dòng)，其分辨率甚至低于1 nm[12]?，F(xiàn)在，人們正在進(jìn)一步發(fā)展和應(yīng)用光鑷技術(shù)，用它來研究動(dòng)物活體內(nèi)細(xì)胞生長、遷移、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)間相互作用等生物學(xué)過程。所以，光鑷技術(shù)對生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)研究以及臨床診斷都可發(fā)揮重要的作用。也許不久將來，正如阿什金所預(yù)測的那樣：“我認(rèn)為生物學(xué)領(lǐng)域可能會因?yàn)橛霉忤囎龀龅膫ゴ蠊ぷ鞫@得一次諾貝爾獎(jiǎng)”(原話: "I think there may be a Nobel Prize awarded in biology for the great work being done with optical tweezers")[13]。

物理獎(jiǎng)另一半獎(jiǎng)金頒發(fā)給杰哈·莫羅和他的學(xué)生唐娜·斯特里克蘭，以表彰他們發(fā)明了一種產(chǎn)生高強(qiáng)度和超短脈沖的方法(for their method of generating high-intensity, ultra-short optical pulses)。在1970—1985年期間，超短光脈沖遇到了技術(shù)瓶頸而發(fā)展緩慢。直到1985年，在一次偶然的實(shí)驗(yàn)嘗試中，Mourou和Strickland發(fā)明了這種 “啁啾脈沖放大”(“chirped pulse amplification”)的CPA技術(shù)[14]。所謂“啁啾”(chirp)指的是鳥的叫聲在不同時(shí)刻有不同的頻率，因?yàn)樵诜糯蠊獾倪^程中，光在不同時(shí)刻呈現(xiàn)出不同的頻率。通過CPA技術(shù)可以把脈沖展寬后再放大，然后再把能量放大后的激光脈沖再進(jìn)行壓縮，這樣脈沖能量提高的同時(shí)也把脈寬壓縮更短?，F(xiàn)在的超快、高亮激光都應(yīng)用了CPA技術(shù)，并且已在前沿科學(xué)、醫(yī)學(xué)和工業(yè)等領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。特別在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，以超短超強(qiáng)激光可派生出許多新的醫(yī)療技術(shù)，例如，可產(chǎn)生高能量質(zhì)子束、高強(qiáng)度X射線，用于疾病包括癌癥的早期診斷與治療等；目前超短脈沖已應(yīng)用于臨床近視眼矯正手術(shù)[15]。

今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，從另一個(gè)角度看，實(shí)際上就是獎(jiǎng)勵(lì)了兩種生物合成技術(shù)，一種是“酶的定向進(jìn)化”技術(shù)，一種“多肽和抗體的噬菌體展示技術(shù)”，兩者都與生物直接有關(guān)。首先，技術(shù)應(yīng)用的載體就是生物。Frances H. Arnold在1993年首次完成了酶(催化化學(xué)反應(yīng)的蛋白質(zhì))的定向進(jìn)化，其中酶定向進(jìn)化技術(shù)的生物載體就是細(xì)菌(枯草桿菌subtilisin)[16]；George Smith在1985年發(fā)明的噬菌體展示技術(shù)，其生物載體就是病毒(噬菌體phage是一種侵襲細(xì)菌的病毒)[17]。兩種技術(shù)思想的共同點(diǎn)就是有目的地“指導(dǎo)”生物(細(xì)菌和病毒)來產(chǎn)生我們需要的蛋白質(zhì)(酶或抗體)。其次，發(fā)明技術(shù)的原理與生物學(xué)理論有關(guān)。所謂“定性進(jìn)化”正是受自然進(jìn)化理論的啟發(fā)，借鑒了生物自然進(jìn)化論中的遺傳變異和自然選擇原則，而與自然進(jìn)化論區(qū)別在于，這里變異和選擇的方法則是人為的和可控的。最后，這兩種技術(shù)發(fā)明獲得重視并最終得到諾獎(jiǎng)青睞，其實(shí)也與人類健康密切相關(guān)。特別是諾獎(jiǎng)獲得者Gregory Winter將噬菌體展示技術(shù)首先用于引導(dǎo)抗體的定向進(jìn)化，從而生產(chǎn)出新的藥物，為癌癥、自身免疫系統(tǒng)疾病等帶來了新的療法[18]。

其實(shí)，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)多次授予與生物交叉領(lǐng)域的研究，例如聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)(1993)、 生物分子質(zhì)譜和核磁共振譜學(xué)(2002)、細(xì)胞膜離子通道(2003)、泛素調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)降解(2004)、真核轉(zhuǎn)錄的分子機(jī)制(2006)、綠色熒光蛋白(GFP)發(fā)現(xiàn)和改造(2008)、核糖體結(jié)構(gòu)和功能研究(2009)、G蛋白偶聯(lián)受體研究(2012)、DNA修復(fù)機(jī)制發(fā)現(xiàn)(2015)等。從諾獎(jiǎng)官方網(wǎng)站[1]提供的這些信息說明，超過1/3的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)內(nèi)容與生物學(xué)科直接相關(guān)。當(dāng)然，至于物理學(xué)，它更是一種基礎(chǔ)學(xué)科，其技術(shù)發(fā)明可直接或間接用于現(xiàn)代生物學(xué)研究，從第一個(gè)物理學(xué)獎(jiǎng)倫琴發(fā)現(xiàn)X射線(1901)、拉曼散射現(xiàn)象及效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)(1930)，到現(xiàn)代激光的發(fā)明(1964)、電子光譜儀和激光光譜儀開發(fā)(1981)、電子顯微鏡和掃描隧道顯微鏡的研制(1986)等[1]，莫不如此，這些物理工具都在生物學(xué)研究中得到廣泛的應(yīng)用。隨著現(xiàn)代生命科學(xué)發(fā)展，人們將更加關(guān)注生物學(xué)研究和發(fā)展；并從治愈疾病和延長人類壽命考慮，物理、化學(xué)與生物學(xué)的學(xué)科交叉融合趨勢將愈加明顯。