權(quán)巍 綜述 張志強(qiáng) 審校

傳統(tǒng)的癲癇診斷主要依靠臨床及電生理證據(jù)，磁共振成像(MRI)技術(shù)為癲癇臨床診治及研究提供了重要手段。但仍有部分患者，在常規(guī)MRI檢查中未能發(fā)現(xiàn)與癲癇發(fā)作直接相關(guān)的致病灶，稱為常規(guī)MRI陰性癲癇(MRI-Negative Epilepsy)。

常規(guī)MRI陰性癲癇主要包括原發(fā)全面性癲癇(IGE)以及難治性局灶性癲癇兩大類。其中IGE包括原發(fā)全面強(qiáng)直陣攣癲癇(IGE-GTCS)、失神癲癇(AE)、青少年肌陣攣癲癇(JME)等多種原發(fā)全面性癲癇。在難治性局灶癲癇患者中，MRI陰性所占比例大約為25%，其中最多的是顳葉癲癇(TLE)和額葉癲癇(FLE)[1]。目前常規(guī)MRI陰性癲癇患者的診斷、癲癇灶定位及后續(xù)的治療方案的選擇，仍是臨床上所面臨的一大難題。隨著常規(guī)掃描技術(shù)的優(yōu)化提升以及磁共振波譜(MRS)、腦皮質(zhì)定量分析技術(shù)、擴(kuò)散張量成像(DTI)、功能磁共振(fMRI)等多模態(tài)影像技術(shù)的廣泛應(yīng)用，對常規(guī)MRI陰性癲癇患者的診斷及病理生理機(jī)制研究取得了長足的進(jìn)步。本文就多種影像技術(shù)在常規(guī)MRI陰性癲癇中的臨床應(yīng)用及研究情況做一綜述。

診斷及癲癇灶定位

1.優(yōu)化常規(guī)MRI掃描技術(shù)

部分MRI陰性患者，其腦結(jié)構(gòu)存在微小、隱匿病灶，常規(guī)磁共振序列及掃描方式下容易漏診。因此，優(yōu)化常規(guī)MRI掃描技術(shù)有利于該部分患者癲癇病灶的檢出。首先，常規(guī)應(yīng)采用平行海馬長軸、而非常規(guī)平行前-后聯(lián)合方向的掃描方式；其次，應(yīng)采集對膠質(zhì)增生比較敏感的T2-FLAIR、對灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)對比敏感的翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列等，并采集垂直海馬的斜冠狀面圖像；最后，推薦采用全腦薄層三維容積掃描，配合多平面重建技術(shù)可以顯示全腦的解剖結(jié)構(gòu)，有利于隱匿病灶的檢出[2-3]。

2.磁共振波譜(MR Spectroscopy,MRS)

MRS在MRI陰性TLE患者的診斷及癲癇灶定側(cè)中應(yīng)用最為廣泛。當(dāng)TLE發(fā)生輕度海馬硬化時并沒有形態(tài)學(xué)上的明顯改變，而只是發(fā)生功能和代謝的異常，因此在常規(guī)MRI檢查中常呈陰性。通過MRS技術(shù)可以通過測量海馬的代謝變化來檢出病灶。研究表明在MRI陰性的TLE患者中，患側(cè)海馬可出現(xiàn)N-乙酰天門冬氨酸復(fù)合物(NAA)/肌酸(Cr)等比值減低[4]。此外，其患側(cè)海馬的谷氨酸(Glx)波峰也會發(fā)生增高[5]，因此MRS可以應(yīng)用于MRI陰性TLE患者的診斷及癲癇灶定側(cè)。

MRS目前少有的能無創(chuàng)測定活體組織器官生化改變以及化合物定量分析的影像技術(shù)，但在實(shí)際應(yīng)用中依然存在一定不足，如場強(qiáng)要求高，敏感度低、檢查時間長等。

3.腦電同步功能磁共振成像(EEG Functional MRI,EEG-fMRI)

EEG-fMRI是一種無創(chuàng)的癲癇灶定位方法，可以直接把癲癇活動與血氧水平依賴(blood oxygen level dependent,BOLD)信號改變相聯(lián)系來反映癲癇灶腦區(qū)的血流動力學(xué)改變。EEG-fMRI主要被用于癲癇灶的定位。相比腦電圖(electroencephalogram,EEG)、單光子發(fā)射CT(SPECT)、腦磁圖(MEG)、PET及顱內(nèi)電極等其他定位方法，同步EEG-fMRI具有無創(chuàng)、敏感、分辨率高等優(yōu)勢。Moeller等[6]對9例MRI陰性的FLE患者進(jìn)行了術(shù)前的EEG-fMRI檢查，發(fā)現(xiàn)其中8例患者的BOLD信號改變與術(shù)后病理或其他影像檢查結(jié)果相一致，為FLE患者術(shù)前定位提供了有效的方法。張其銳等[7]通過EEG-fmri方法對BECT癲癇患兒腦區(qū)激活區(qū)域偏側(cè)性與腦電圖(EEG)偏側(cè)性進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，中央后回和中央溝蓋區(qū)激活偏側(cè)系數(shù)與EEG偏側(cè)性顯著相關(guān)，有助于確定病灶偏側(cè)性。

目前EEG-fMRI也存在一定的不足：①因發(fā)作期采集數(shù)據(jù)會有運(yùn)動偽影，所以只能對間歇期患者進(jìn)行掃描；②只有頻繁發(fā)作間期癇樣放電(Interictal Epileptiform Discharges，IED)的患者，才能在掃描時間內(nèi)記錄到較多的放電數(shù)據(jù)。

4.單光子發(fā)射CT/正電子計算機(jī)斷層顯像(PET)

SPECT(single-photon emission computed tomography，SPECT)與PET作為傳統(tǒng)的功能成像技術(shù)，在癲癇的診斷與研究中得到廣泛的應(yīng)用。SPECT可以反映腦血流灌注量和神經(jīng)細(xì)胞功能，PET可以檢測腦不同區(qū)域的葡萄糖代謝，反映腦功能的變化。PET目前在常規(guī)MRI陰性癲癇，尤其是局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasia,FCD)引起的難治性局灶癲癇的診斷及術(shù)前定位中發(fā)揮重要作用。FCD有時僅表現(xiàn)為局部代謝的異常而無明顯結(jié)構(gòu)的改變，因此MRI的檢出率低；PET可以發(fā)現(xiàn)MRI上無法檢測到的FCD，并取得良好的手術(shù)效果[8-9]。SPECT能夠?qū)Πl(fā)作期和發(fā)作間期腦血流的改變進(jìn)行顯示。近年來，發(fā)作期單光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像減影和MRI圖像配準(zhǔn)(subtraction ictal SPECT coregistered to MRI，SISCOM)技術(shù)發(fā)展迅速，該技術(shù)可以通過分析癲癇病灶在發(fā)作期的灌注特點(diǎn)，在常規(guī)方法不能準(zhǔn)確定位時具有一定價值[10]。Sulc等[11]通過將統(tǒng)計參數(shù)圖分析(statistical parametric mapping,SPM)方法與SISCOM技術(shù)相結(jié)合，可以有效提高常規(guī)MRI無明顯病灶的TLE患者癲癇灶的檢出率。

SPECT顯像劑目前存在特異性較差，不易快速重復(fù)等缺點(diǎn)；而PET的空間分辨率及時間分辨率低；但隨著PET-CT、PET-MRI技術(shù)的發(fā)展，以及克服了傳統(tǒng)核素成像的局限性，未來在常規(guī)MRI陰性癲癇的診斷及定位中有著良好的應(yīng)用前景。

5.磁源性影像

磁源性影像(magnetic source imaging,MSI)是一種無創(chuàng)的腦功能成像技術(shù)，將腦磁圖(magnetoencephalography,MEG)所獲得的腦電生理資料疊加至MRI所獲得的腦解剖結(jié)構(gòu)資料。MSI將MEG的時間分辨力與MRI的空間分辨力優(yōu)勢相結(jié)合，可作為隱匿性病灶檢出或術(shù)前定位的有效工具。Sun等[12]通過MSI方法對隱匿性FCD進(jìn)行檢出，與顱內(nèi)EEG相比，準(zhǔn)確率可達(dá)65%；此外，MSI還可以與MRS或形態(tài)測量程序等磁共振后處理方法相結(jié)合，有效的提高M(jìn)RI陰性癲癇致癇灶的檢出率，并指導(dǎo)手術(shù)治療[13-14]。

腦結(jié)構(gòu)損傷評估

1.腦皮質(zhì)定量分析(Quantitative analysis of the cortex)

通過基于體素的形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry,VBM)及腦皮質(zhì)厚度測量等方法，能夠在不依賴人為假設(shè)和判斷的情況下，對大腦的結(jié)構(gòu)形態(tài)進(jìn)行對比分析，并定量地分析灰、白質(zhì)在密度和體積上的異常[15]。研究發(fā)現(xiàn)IGE的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)萎縮主要分布于丘腦及基底節(jié)區(qū)，并且丘腦的體積萎縮與發(fā)病病程等臨床變量有明顯相關(guān)關(guān)系，提示丘腦等區(qū)域在IGE中的重要作用[16]。Bernhardt等[17]對伴海馬硬化的TLE及MRI陰性的TLE進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)兩組病例在腦皮層厚度上并沒有顯著差異，證明兩種不同的TLE對于大腦皮層有著相似的影響；但通過術(shù)后的隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組TLE與預(yù)后相關(guān)的腦區(qū)并不相同，提示兩種TLE可能存在不同的癲癇發(fā)生網(wǎng)絡(luò)。Luo等[18]通過VBM方法對伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇(benign epilepsy with centro-temporal spikes,BECT)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其紋狀體及額、顳、頂區(qū)皮層的灰質(zhì)密度增加，且與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)，提示了BECT發(fā)作對患兒腦發(fā)育產(chǎn)生影響。

此外基于體素水平對腦灰白質(zhì)進(jìn)行定量分析，還可以發(fā)現(xiàn)部分隱匿的皮質(zhì)缺損病灶，有利于提高患者的手術(shù)效果[19]。腦皮質(zhì)定量分析的優(yōu)勢是可以自動化的對全腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行定量分析，但其缺點(diǎn)在于必須以空間標(biāo)準(zhǔn)化為前提，如果某些區(qū)域及模板的匹配不準(zhǔn)確會導(dǎo)致統(tǒng)計結(jié)果受到影響。

2.擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)

DTI主要是基于水分子擴(kuò)散的各向異性原理，可以獲得白質(zhì)纖維束的各向異性和表觀擴(kuò)散系數(shù)，并提供病灶周圍白質(zhì)纖維束的完整信息[20]。與擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)相比，DTI技術(shù)對水分子擴(kuò)散運(yùn)動的描述更準(zhǔn)確，可以發(fā)現(xiàn)腦組織細(xì)微結(jié)構(gòu)的異常改變。Deppe等[21]對JME患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)其包括前額葉、丘腦等區(qū)域在內(nèi)的白質(zhì)區(qū)域FA值較正常人明顯減低，提示相應(yīng)區(qū)域內(nèi)的白質(zhì)纖維受損。劉群等[22]通過基于體素分析法(voxel based analysis,VBA)對全腦DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性癲癇患者出現(xiàn)右側(cè)顳葉、島葉、前扣帶區(qū)域的FA值減低，右側(cè)內(nèi)囊前肢及外囊區(qū)域ADC值升高，且右側(cè)顳葉、額葉等區(qū)域ADC值隨病程進(jìn)展而增加。

另外對部分可能存在隱匿型局灶皮層發(fā)育不良的兒童患者，通過DTI可以檢測出其白質(zhì)纖維束的結(jié)構(gòu)改變，準(zhǔn)確率可達(dá)50%以上[23]。

DTI的優(yōu)勢是可以無創(chuàng)進(jìn)行腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)成像，但也存在容易產(chǎn)生化學(xué)位移偽影、磁敏感偽影、幾何變形等缺點(diǎn)。

癲癇網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的研究

在靜息狀態(tài)下，人類的大腦仍然存在著功能活動，即自發(fā)性的神經(jīng)元活動(spontaneous neuronal activity,SNA)，而SNA的出現(xiàn)總是伴隨著局部腦血流的增加，導(dǎo)致局部血氧水平改變，繼而引起B(yǎng)OLD信號發(fā)生改變，基于此原理的靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state fMRI,rfMRI)被廣泛應(yīng)用于常規(guī)MRI陰性癲癇網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的研究。

靜息態(tài)時大腦存在多種網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)來共同協(xié)調(diào)大腦活動，包括默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)、運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)等。目前研究表明，長期的癲癇發(fā)作會對大腦靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的功能連接造成影響。Luo等[24]用獨(dú)立成分分析(independent component analysis,ICA)方法對全面性失神癲癇患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其額顳頂葉間的功能連接明顯減低，額、顳葉之間的功能連接與癲癇持續(xù)時間呈明顯負(fù)相關(guān)，認(rèn)為這可能是導(dǎo)致失神性癲癇發(fā)作期出現(xiàn)認(rèn)知功能受損和意識不清的原因。Maneshi等[25]通過對比IGE患者與正常人在注意力相關(guān)的功能連接網(wǎng)絡(luò)后發(fā)現(xiàn)，IGE患者的包括額葉在內(nèi)的多個腦區(qū)的功能連接發(fā)生改變，提示IGE患者的注意功能下降與相關(guān)功能網(wǎng)絡(luò)的改變相關(guān)。林玉姣等[26]用低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)的方法研究發(fā)現(xiàn)FLE患者表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)額葉、島葉、丘腦及基底節(jié)區(qū)功能活動的異常，提示以上區(qū)域的神經(jīng)自發(fā)活動異常與FLE的病理生理機(jī)制有關(guān)。

EEG-fMRI可同步記錄腦電及fMRI信號，根據(jù)間期癇樣放電的時間點(diǎn)找到相應(yīng)fMRI信號改變的腦區(qū)，因此也被廣泛用于常規(guī)MRI陰性癲癇網(wǎng)絡(luò)的研究。Moeller等[27]對6例實(shí)驗(yàn)中檢測到特征性棘慢復(fù)合波的IGE患兒分析發(fā)現(xiàn)，其雙側(cè)丘腦內(nèi)側(cè)BOLD信號升高，頂葉和額葉皮質(zhì)等局部BOLD信號減低，反映了全面性棘慢復(fù)合波與紋狀體-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的變化有關(guān)。張浩等[28]對失神性癲癇患兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其雙側(cè)丘腦出現(xiàn)顯著的激活信號，提示失神性癲癇活動可能起源于丘腦。

fMRI是一種高效、無創(chuàng)的研究手段，是目前常規(guī)MRI陰性癲癇的研究熱點(diǎn)。但fMRI也存在一定不足：首先，BOLD信號的影響機(jī)制較為復(fù)雜，灌注、血容量改變等多種因素均可能對BOLD信號產(chǎn)生影響；其次，磁敏感效應(yīng)會導(dǎo)致顱底及組織交界處等產(chǎn)生偽影，造成信號丟失。

總結(jié)與展望

目前對癲癇的病理生理機(jī)制尚未完全清楚，尤其是常規(guī)MRI陰性癲癇更是臨床上較為棘手的難題，但影像學(xué)方法為我們提供了極具價值的研究手段。作為無創(chuàng)觀察癲癇患者腦結(jié)構(gòu)與功能的研究方法，比傳統(tǒng)的癥狀學(xué)、腦電等具有很大的優(yōu)勢和潛力。近年來，大樣本、多模態(tài)以及基因與影像相結(jié)合逐漸成為研究的熱點(diǎn)，未來在常規(guī)MRI陰性癲癇的診斷、治療以及病生理機(jī)制的研究中，影像學(xué)方法將發(fā)揮更大的作用。

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