王麗飛， 關(guān)巍 綜述 拉周措毛， 馮喜英 審校

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種以睡眠期間伴有打鼾以及不同程度的呼吸暫停、白天乏力、嗜睡為臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)片段化與間歇性低氧的睡眠障礙相關(guān)性疾病，可以發(fā)生氧化應(yīng)激、炎癥和內(nèi)皮損傷，引起血管的重塑、動脈硬化等，是一種可以累及全身多系統(tǒng)的慢性疾病，同時是多種疾病(高血壓/冠心病/腦卒中)的獨立危險因素[1-2]。

隨著肥胖和老齡化人群的增加，OSAHS發(fā)病率逐漸上升，男性患病率約為22%，女性為17%[3-4]，在65歲以上的老年人中的發(fā)病率更高。

大量研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者普遍存在認(rèn)知功能障礙，而結(jié)構(gòu)改變早于功能改變，因此，出現(xiàn)了許多應(yīng)用于認(rèn)知及臨床疾病研究中的影像學(xué)技術(shù)主要為頭顱MRI，逐漸成為腦功能與結(jié)構(gòu)變化的重要研究手段之一。

OSAHS患者認(rèn)知功能的變化

認(rèn)知功能是指人腦加工、儲存和提取信息的能力，主要包括知覺、記憶、注意、思維和想象等。任何引起大腦皮層功能和結(jié)構(gòu)異常的因素均可導(dǎo)致認(rèn)知功能方面的缺陷。以往的研究認(rèn)為OSAHS與認(rèn)知功能改變關(guān)系不大，一項1700例患者的調(diào)查顯示OSAHS與認(rèn)知功能之間無明顯相關(guān)性，即使睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)>20次/h的患者，認(rèn)知功能與OSAHS的嚴(yán)重程度僅呈輕微相關(guān)[5]；Yaouhi等[6]對一組中重度OSAHS患者的認(rèn)知能力進行研究，包括注意力、工作記憶、思維靈活性、情景記憶等，這些患者僅顯示了輕度記憶和運動障礙，與對照組相比無顯著的認(rèn)知功能損傷，作者認(rèn)為是患者的認(rèn)知儲備功能起了保護作用。但近來越來越多研究表明，OSAHS與認(rèn)知功能的損傷有關(guān)，認(rèn)知功能障礙的程度隨缺氧程度的加重而逐漸加重[7]，并被認(rèn)為是神經(jīng)退行性癡呆的危險因素之一。目前研究顯示OSAHS對認(rèn)知功能影響主要包括以下幾個方面：執(zhí)行功能、智力功能、注意力、記憶力等，其中，執(zhí)行功能受影響最大[8]。

1.執(zhí)行功能

執(zhí)行功能是一種個體可以以一種連貫的方式使用基本技能，在復(fù)雜多變的環(huán)境中應(yīng)對的功能，執(zhí)行功能包括行為抑制、思維靈活性、工作記憶、流體推理能力、解決問題能力等方面。一項包括治療后OSAHS患者1010人，健康對照組550人的包含35項研究Meta分析顯示，OSAHS患者執(zhí)行功能的以上5個方面均受損[9]，主要表現(xiàn)為OSAHS患者完成抑制相關(guān)的試驗時，表現(xiàn)出更多的錯誤和反應(yīng)時間增加[10]，完成迷宮試驗有更多的脈沖錯誤發(fā)生[11]，思維靈活性下降[10]，工作記憶力下降，解決問題困難等[8]，且工作記憶是執(zhí)行功能中最容易受損傷的。研究顯示執(zhí)行功能損傷與間歇性低氧及嚴(yán)重程度無相關(guān)性，而與日間睡眠密切相關(guān)[12]。

2.注意力

注意力是心理活動對一定信息或?qū)ο蟮闹赶蚝图泄δ埽ǔ掷m(xù)、選擇性和分散注意力。Meta分析顯示OSAHS患者這3種注意力都受到損傷[13]。注意力下降使OSAHS患者在遇到刺激環(huán)境及應(yīng)激狀態(tài)時反應(yīng)性降低[14]，并與其它認(rèn)知功能損傷密切相關(guān)[15]。

3.記憶力

記憶力是對日常發(fā)生事件及經(jīng)歷時間及地點的回憶能力，或口頭或視覺信息的記憶能力。OSAHS患者記憶力影響到的結(jié)論不完全一致，尚有爭議。一項包括2294例未治療的OSAHS患者與1364例對照的包含42項研究Meta分析顯示[16]，OSAHS患者存在不同類型的口頭或視覺信息記憶不足，OSAHS患者記憶口頭信息的能力，無論是即刻還是延遲記憶、學(xué)習(xí)或識別能力均有損傷，但是對視覺信息的記憶，僅表現(xiàn)為即刻及延遲記憶損傷，學(xué)習(xí)和識別能力正常。

4.智力

對OSAHS對智力的影響的研究主要集中在兒童。研究顯示打鼾與不打鼾兒童相比，多動癥的發(fā)生率為39%和20%，注意力下降為33%和11%，數(shù)學(xué)成績差為29%和16%，拼寫障礙為33%和20%[17]。Nicoletta等[18]對41例原發(fā)打鼾伴輕度OSAHS兒童、36例中重度OSAHS兒童及83例對照組進行智商(intelligence quotient, IQ)測試，與對照組相比，睡眠呼吸紊亂兒童的總IQ、語言IQ及作業(yè)IQ均無顯著性差異。但Ottavio[19]測定36例OSAHS、38例OSAHS并肥胖及58例對照組兒童IQ，發(fā)現(xiàn)在肥胖兒童，語言IQ與睡眠呼吸紊亂持續(xù)時間呈顯著負(fù)相關(guān)，作業(yè)IQ及總IQ與體重指數(shù)和睡眠呼吸紊亂指數(shù)負(fù)相關(guān)。一項包括3個研究、254名OSAHS兒童扁桃體切除術(shù)對智商影響的Meta分析[20]提示手術(shù)后Stanford-Binet IQ較手術(shù)前顯著增加(97.1 ±13.8 vs 100.7±11.1，P<0.0001)。

5.精神運動速度與精細(xì)協(xié)調(diào)

OSAHS患者的手靈巧度下降[10]，精細(xì)運動協(xié)調(diào)主要受慢性缺氧的影響，睡眠片段化的影響較小[21]。與對照相比，OSAHS患者的信息處理速度顯著減慢[22]。

OSAHS患者認(rèn)知損傷的機制

睡眠質(zhì)量和結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致夜間間斷低氧，伴/不伴高碳酸血癥，導(dǎo)致的腦血流、神經(jīng)血管及調(diào)節(jié)功能、細(xì)胞氧化還原狀態(tài)、炎癥反應(yīng)等的變化與認(rèn)知損傷可能有關(guān)。輕度的、短時間的、低頻率的睡眠呼吸暫停不會對腦造成損害，腦組織可發(fā)生有益的和適應(yīng)性的反應(yīng)，類似于缺血預(yù)適應(yīng)[23]，而慢性的、中至重度、高頻率的間歇低氧導(dǎo)致腦組織的損傷。

1.神經(jīng)炎性反應(yīng)

間歇低氧情況下，炎癥基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生改變，炎癥標(biāo)記物的表達增加，血漿C反應(yīng)蛋白、白介素-6及腫瘤壞死因子-α增加與OSAHS患者白天嗜睡相關(guān)[24]，暴露于間歇低氧條件下的大鼠腦組織環(huán)氧酶-2和腫瘤壞死因子-αmRNA表達增加[25,26]。星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在腦炎性反應(yīng)中起重要作用。正常情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞對于合成和釋放生長及營養(yǎng)因子具有監(jiān)督作用，在嚴(yán)重而持久的低氧情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，表現(xiàn)為毒性及促炎作用，導(dǎo)致海馬的凋亡、損傷突觸的可塑性和認(rèn)知功能，低氧時海馬和皮質(zhì)內(nèi)前列腺素E2濃度增加伴多不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，敏感腦組織內(nèi)羰基化和亞硝基化誘發(fā)的氧化損傷增加白天過度嗜睡[27]。OSAHS患者單核細(xì)胞內(nèi)、皮質(zhì)和腦干的小膠質(zhì)細(xì)胞Toll樣受體增加，而Toll樣受體已被證實與炎性、神經(jīng)變性性疾病如血管性癡呆及阿爾茨海默病等有關(guān)[28]。慢性間歇低氧時與神經(jīng)變性和軸突障礙有關(guān)的腦淀粉樣物質(zhì)的生成和Tau蛋白磷酸化增加[29]。

2.氧化應(yīng)激

OSAHS低氧再氧合導(dǎo)致氧化和抗氧化系統(tǒng)的失衡，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，激活和加速過氧化損害和炎性反應(yīng)[30]。一系列的轉(zhuǎn)錄因子被激活，包括低氧誘導(dǎo)因子1-α(HIF-1α)，核因子-2(Nrf2)、激活蛋白1(AP1)、核因子Κβ(NFΚβ)[31]，最終導(dǎo)致組織、細(xì)胞損傷，破壞內(nèi)皮和神經(jīng)元的完整性，特別是在海馬和額葉皮質(zhì)，影響認(rèn)知功能。

3.腦血流動力學(xué)

低氧血癥刺激血管收縮和紅細(xì)胞增加，血液黏滯度升高，血液流動性減慢，血流量減少，加重腦組織缺氧，還可導(dǎo)致血小板的活化，紅細(xì)胞增多和血小板活化是腦靜脈血栓形成的重要危險因素[32]，間歇低氧導(dǎo)致OSAHS患者發(fā)生無癥狀中風(fēng)的機會增加[23]。

4.影響腦認(rèn)知功能其他因素

5-HT廣泛分布在人體中樞及外周組織中，又名血清素，其在大腦皮質(zhì)及神經(jīng)突觸內(nèi)水平很高，是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。5-HT參與睡眠呼吸暫停中樞調(diào)控，有研究顯示，OSAHS患者認(rèn)知功能與5-HT水平呈負(fù)相關(guān)。研究表明持續(xù)性的低氧可引起血腦屏障的改變[30]，在OSAHS患者和間歇性低氧的動物模型中的發(fā)現(xiàn)周期性的間歇性低氧可以通過分子反應(yīng)擾亂血腦屏障[34]，從而干擾患者的認(rèn)知功能。

OSAHS患者大腦結(jié)構(gòu)的變化

OSAHS患者腦組織的損傷，累及多個腦部區(qū)域，杏仁體、海馬、島葉皮層、海馬旁回的灰質(zhì)及額顳葉等區(qū)域與OSAHS認(rèn)知損傷有關(guān)。Yaouhi等[22]發(fā)現(xiàn)在沒有明顯認(rèn)知功能損害的患者，其腦內(nèi)多個區(qū)域的灰質(zhì)量和代謝水平已經(jīng)發(fā)生改變，提示大腦結(jié)構(gòu)的改變發(fā)生于明顯的神經(jīng)認(rèn)知損傷之前。

1.海馬與海馬旁回的灰質(zhì)

Meta分析發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的海馬及海馬旁回的灰質(zhì)不正常與功能變化密切相關(guān)[35-36]，臨床前研究還強調(diào)了海馬及海馬的形成是對OSAHS結(jié)構(gòu)和功能異常的重要節(jié)點。海馬的主要功能為短期記憶儲存與空間學(xué)習(xí)能力[37]，對缺氧極度敏感，睡眠過程中的間歇性低氧與睡眠結(jié)構(gòu)片段化均可導(dǎo)致海馬區(qū)和腦前額皮質(zhì)區(qū)(尤其是灰質(zhì)體積的減少)的腦神經(jīng)功能紊亂，這兩個區(qū)域與學(xué)習(xí)、注意、記憶、執(zhí)行功能相關(guān)[38]。大鼠腦中發(fā)現(xiàn)海馬是缺氧和高碳酸血癥發(fā)作最強烈和容易受到影響的區(qū)域，因為它對缺氧和小血管的神經(jīng)支配及其敏感，研究表明杏仁核和海馬的異常功能連通性可能與抑郁癥中功能障礙的相互作用，這可能與OSAHS中的情緒記憶障礙有關(guān)[39]。此外，在OSAHS患者中已經(jīng)報道了海馬和小腦之間的異常連接，這可能于關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)的分布式記憶系統(tǒng)的改變有關(guān)，有一項Meta分析發(fā)現(xiàn)OSAHS患者海馬旁回的灰質(zhì)有萎縮可能與認(rèn)知功能損傷相關(guān)[39]。

2.杏仁核

研究發(fā)現(xiàn)杏仁核是受OSAHS慢性過程影響最重要的的結(jié)構(gòu)之一，尤其是杏仁核的基底外側(cè)核，除了具有情緒處理的功能外,還參與空間和運動學(xué)習(xí)。在OSAHS的兒童中，在觀察同情形的場景下，OSAHS的嚴(yán)重程度預(yù)示了左側(cè)杏仁核的傷害敏感度[40]。在動物試驗中，杏仁核已經(jīng)被證明對于學(xué)習(xí)過程和壓力誘導(dǎo)的調(diào)理是至關(guān)重要的。動物研究表明基底外側(cè)杏仁核內(nèi)的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體參與調(diào)節(jié)睡眠中的恐懼條件改變[41]。目前OSAHS患者的精神病理學(xué)病例越來越多，研究表明杏仁核在調(diào)節(jié)瞬間警覺性反應(yīng)的作用，強調(diào)其對焦慮癥、抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中病因?qū)W的重要性。焦慮及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的功能影像學(xué)的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，杏仁核的基底部分改變可能為多動癥的重要的基礎(chǔ)病因之一[42]。最新研究表明杏仁核參與了積極和消極情緒的調(diào)節(jié)，它的功能障礙可能導(dǎo)致各種精神障礙[43]。因此杏仁核在OSAHS患者中的重要性不應(yīng)該被忽視。

3.島葉皮層

神經(jīng)解剖學(xué)上島葉皮層在幾個神經(jīng)通路的匯合處均有聯(lián)系，它和幾乎所有的皮層關(guān)聯(lián)區(qū)密切相關(guān)，已被證明可以從皮質(zhì)區(qū)域和丘腦中獲得感覺，體覺和內(nèi)感受器的輸入，它也與內(nèi)側(cè)顳葉，杏仁核和基底神經(jīng)節(jié)相互連接。長期以來所有這些投入的整合都可能為人類的現(xiàn)象學(xué)經(jīng)驗提供神經(jīng)基礎(chǔ)，進一步強調(diào)了這種結(jié)構(gòu)的重要性。研究顯示，與健康對照組相比，OSAHS患者具有中央島葉的低活化。對島葉皮層的功能組織和專業(yè)化的新見解表明，島內(nèi)的每個部分在幾乎所有被調(diào)查的任務(wù)領(lǐng)域中都有不同程度的參與，包括涉及語言、記憶、感覺和情感處理，而這些功能在OSAHS患者均有異常或不同程度的缺陷。新出現(xiàn)的證據(jù)表明島葉皮層特殊部分的非典型改變是參與許多神經(jīng)精神障礙(包括阿爾茨海默病和抑郁癥)的特征[44]；在OSAHS的患者中，局限性的島葉皮層變薄已被報道[45]。因此，OSAHS的適應(yīng)不良導(dǎo)致的塑性變化對腦功能的影響已不容忽視。

4.前額皮質(zhì)區(qū)

大腦的前額皮質(zhì)區(qū)承擔(dān)特殊的執(zhí)行功能，研究表明在OSAHS 患者中存在腦前額皮質(zhì)區(qū)的功能紊亂，在一項行CPAP治療OSAHS患者以恢復(fù)認(rèn)知功能的研究中發(fā)現(xiàn)效果并無明顯改善，提示可能與慢性重復(fù)性的缺氧導(dǎo)致大腦前額神經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)的損傷有關(guān)[46]。

OSAHS患者神經(jīng)影像學(xué)方法

近年來，腦結(jié)構(gòu)與功能的影像學(xué)技術(shù)迅猛發(fā)展，目前多用MRI闡明腦認(rèn)知與大腦結(jié)構(gòu)變化的關(guān)系。臨床常用的有以下4種腦結(jié)構(gòu)檢查方法。

1.擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

DTI為目前唯一可以無創(chuàng)性探究活體內(nèi)白質(zhì)纖維束完整性的成像技術(shù)，其最常用的參數(shù)有表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coeffcient，ADC)和各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)，其中ADC反映水分子的擴散速度和范圍；FA主要反映水分子擴散的各向異性,兩者可以定量評估白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)的完整性。使用DTI對遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者進行檢查，發(fā)現(xiàn)有明顯的腦白質(zhì)纖維束的改變[47]。

2.基于體素的形態(tài)學(xué)測量

基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel-based morphometry，VBM)是一種非侵入性的、用自動和定量的方法來揭示腦白質(zhì)與腦灰質(zhì)密度與體積不同的技術(shù)。應(yīng)用VBM方法將阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙患者和健康老年人相比[48]，發(fā)現(xiàn)患者的灰質(zhì)體積明顯減少，尤以內(nèi)側(cè)顳葉和海馬體積減小最為敏感。

3.功能性磁共振成像( functional magnetic resonance image，fMRI)

fMRI實現(xiàn)了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行形態(tài)與功能相結(jié)合的顯像研究，是對生理活動的變化或異常引起的血氧含量的變化進行測量的一種技術(shù)。OSAHS患者睡眠時反復(fù)發(fā)生的低氧血癥導(dǎo)致腦低氧，從而導(dǎo)致相應(yīng)腦區(qū)血氧含量較正常腦區(qū)低，在接受外界刺激時，低氧腦區(qū)激活程度較正常腦區(qū)明顯減弱，在功能成像上就會顯示為相對的低激活狀態(tài)[49]，使大腦的特定區(qū)域更敏感和更定量的可視化。對25例中重度OSAHS患者及25例健康志愿者進行fMRI檢查，結(jié)果顯示患者組與對照組相比，右側(cè)額中回等腦區(qū)的局部一致性減低，右側(cè)島葉等腦區(qū)的低頻振幅值減低，右側(cè)額下回等腦區(qū)的低頻振幅比率值減低[50]。

4.磁共振波譜(1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)

1H-MRS作為一種活體分析組織代謝和生化改變的無創(chuàng)成像技術(shù)，能在發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前從代謝角度評價腦損傷的程度，通過檢測中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要代謝產(chǎn)物，N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、膽堿(choline，Cho)和肌酸(creatine，Cr)及其比值變化來評估腦代謝的改變情況，這些變化與OSAHS的認(rèn)知功能與嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Kamba等[51]研究發(fā)現(xiàn)中重度OSAHS患者的腦白質(zhì)NAA/Cho值顯著低于輕度OSAHS患者和對照組。Algin等[52]應(yīng)用MRS、DWI和T2成像等3種成像方法分析OSAHS病人腦結(jié)構(gòu)損傷，研究發(fā)現(xiàn)額葉灰白質(zhì)NAA/Cr值減低、額葉白質(zhì)NAA/Cho值減低、丘腦Cho/Cr值升高，而DWI和T2上均未發(fā)現(xiàn)顯著性差異，表明MRS對于揭示OSAHS隱匿性腦改變較另外兩種技術(shù)更為敏感，MRS能夠揭示患者腦結(jié)構(gòu)的代謝損傷。Kamba等[53]發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的腦白質(zhì)NAA/Cho值與AHI呈顯著負(fù)相關(guān)。Bartlett等[54]也發(fā)現(xiàn)海馬Cr水平減低與疾病嚴(yán)重程度存在顯著相關(guān)性。

OSAHS患者由于間歇性缺氧與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)改變，進而引起認(rèn)知功能改變，給患者及其家人和社會帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。目前關(guān)于OSAHS認(rèn)知功能與腦結(jié)構(gòu)改變多為單一影像學(xué)研究，具體關(guān)系尚不明確。鑒于此，可以嘗試多種方法聯(lián)合探索OSAHS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變，從而對OSAHS高危人群進行篩查，以便早期診斷并治療。

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