史張，劉崎

2016年，《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于促進(jìn)和規(guī)范健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用發(fā)展的指導(dǎo)意見》發(fā)布，將健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)納入國(guó)家大數(shù)據(jù)戰(zhàn)略布局。實(shí)現(xiàn)健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)和人工智能發(fā)展，影像醫(yī)學(xué)是不可或缺的重要技術(shù)手段。而影像組學(xué)(radiomics)突破了基于形態(tài)學(xué)及半定量分析的傳統(tǒng)影像醫(yī)學(xué)模式，融合了數(shù)字影像信息、統(tǒng)計(jì)學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)等方法，采用了高通量特征提取算法，對(duì)影像圖像進(jìn)行定量分析，充分深入挖掘和分析隱含在圖像中的額外信息，最高效地利用影像學(xué)檢查結(jié)果。本文擬綜述影像組學(xué)技術(shù)方法的研究現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)。

影像組學(xué)的概念

從影像圖像中提取的全部特征就是“影像組學(xué)”，而通過特征選擇后所挑選出的那些具有預(yù)測(cè)價(jià)值的特征集合通常被稱為“影像組學(xué)標(biāo)簽(radiomic signature)”[1]。影像組學(xué)源于計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)或診斷(computer-aided detection or diagnosis，CAD)，是將影像定量分析與機(jī)器學(xué)習(xí)方法結(jié)合起來[2]。

目前，影像組學(xué)的基本作用是通過大量的影像組學(xué)特征對(duì)腫瘤感興趣區(qū)進(jìn)行定量分析，從而可以提供有價(jià)值的診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)信息。影像組學(xué)的目的是探索和利用這些信息資源來開發(fā)診斷、預(yù)測(cè)或預(yù)后的影像組學(xué)模型，以支持個(gè)性化的臨床決策和改善個(gè)體化的治療選擇[3]。

影像組學(xué)的工作流程

影像組學(xué)的工作流程分為圖像采集、圖像分割、圖像特征提取和量化、特征選擇和建立模型5個(gè)階段。

1.圖像采集

目前，主要通過CT、MRI和PET-CT等影像掃描方式來進(jìn)行圖像的采集。CT是影像組學(xué)研究中使用最廣泛的成像模式，其具有空間分辨率高的影像特點(diǎn)，可評(píng)估腫瘤和淋巴結(jié)的組織密度、形狀、質(zhì)地及紋理特征[4，5]。PET-CT可同時(shí)獲得組織的密度及代謝信息，常用于腫瘤的檢測(cè)和分期，是影像組學(xué)將功能成像與潛在腫瘤生物學(xué)行為直接進(jìn)行關(guān)聯(lián)的一種研究手段。MRI在軟組織成像中表現(xiàn)突出，可提供高對(duì)比度的結(jié)構(gòu)信息和功能信息，其中彌散加權(quán)成像(DWI)和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(DCE-MRI)可以反應(yīng)組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)及微血管生成情況，通過對(duì)這些圖像的采集，可提取更有效的影像組學(xué)特征。

2.圖像分割

圖像分割是指對(duì)感興趣區(qū)部位的分割，也就是在影像圖像上勾畫出感興趣區(qū)域，從而針對(duì)這一特定區(qū)域計(jì)算出影像組學(xué)特征。目前，圖像分割的方法有人工分割法、半自動(dòng)分割法及自動(dòng)分割法3種。

手動(dòng)分割法被應(yīng)用于大多數(shù)影像學(xué)研究中，其優(yōu)勢(shì)在于準(zhǔn)確度高并且對(duì)不規(guī)則的腫瘤邊界勾畫精細(xì)，但其受主觀因素影響較大，可重復(fù)性低，且耗時(shí)久、效率低。

相反，自動(dòng)或半自動(dòng)分割法則表現(xiàn)出較高的可重復(fù)性和時(shí)效性，其中半自動(dòng)分割法為目前影像組學(xué)圖像分割的主要方法。例如，Mattonen等[6,7]對(duì)肺癌的研究中指出先由研究者根據(jù)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)測(cè)量腫瘤最長(zhǎng)軸徑，然后再用自動(dòng)算法去勾勒出實(shí)體腫瘤的區(qū)域，從而完成圖像分割。

與半自動(dòng)分割法相比，自動(dòng)分割法可以實(shí)現(xiàn)排除人為因素，更好地達(dá)到自動(dòng)化、可重復(fù)且效率高的效果。目前，應(yīng)用于影像組學(xué)的完全自動(dòng)分割法還沒有統(tǒng)一的方案及標(biāo)準(zhǔn)，但是自動(dòng)分割技術(shù)已經(jīng)初有成效，其中，CAD自動(dòng)分割乳腺腫瘤已應(yīng)用十余年，其分割結(jié)果的準(zhǔn)確性跟人工手動(dòng)分割相比幾無差別[8]。這些都表明實(shí)現(xiàn)感興趣區(qū)的自動(dòng)分割法將是未來影像組學(xué)圖像分割的一個(gè)重要研究方向。

3.圖像特征提取和量化

影像組學(xué)特征可以分為形狀特征、一階直方圖特征、二階直方圖或紋理特征。還有一些獲取于特定圖像的影像組學(xué)特征(如PET中的SUV度量)，以及僅適用于多模式數(shù)據(jù)集的分形和融合特征。

形狀特征：包括描述ROI大小的特征，例如體積、表面積、二維和三維的最大直徑以及有效直徑(與ROI具有相同體積的球體直徑)，以及描述ROI與球體的相似程度的特征，如表面體積比、致密度、偏心度、球形度等。

一階直方圖特征：描述與ROI內(nèi)的體素強(qiáng)度分布有關(guān)的特征，不包含它們之間相互的空間作用，可通過直方圖分析計(jì)算得到，包括均數(shù)、中位數(shù)、最小值、最大值、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度和峰度。這些特征可反應(yīng)所測(cè)體素的對(duì)稱性、均勻性以及局部強(qiáng)度分布變化。

二階直方圖或紋理特征:是描述體素空間分布強(qiáng)度等級(jí)的特征。圖像紋理是指在強(qiáng)度水平可感知或可測(cè)量的空間變化，它被視為一個(gè)灰度級(jí)，是一種視覺感知的圖像局部特征的綜合[9]。二階特征包括：灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、灰度級(jí)長(zhǎng)矩陣(gray level run-length matrix，GLRLM)、灰度級(jí)帶矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)和鄰域灰度差分矩陣(neighborhood gray-tone difference matrix，NGTDM)。

GLCM是一個(gè)其行列數(shù)表示灰度值、單元格包含灰度值處于一定關(guān)系(角度、距離)次數(shù)的矩陣，也稱為二階直方圖。在GLCM上計(jì)算的特征包括熵(二階熵，與異質(zhì)性有關(guān))、能量(也被定義為角二次矩，再次描述圖像的均勻性)、對(duì)比度(其測(cè)量局部變化)、同質(zhì)性(圖像局部灰度均衡性的度量)、不相似性和相關(guān)性。

GLRLM是二維矩陣，其中每個(gè)元素(i，j)描述了ja灰度級(jí)i在指定的方向上連續(xù)出現(xiàn)的次數(shù)[10]，灰度運(yùn)行是在圖像中預(yù)設(shè)方向上具有相同強(qiáng)度的連續(xù)體素的長(zhǎng)度。

GLSZM是在行和列處的元素存儲(chǔ)具有灰度級(jí)和大小的區(qū)域(具有相同灰度級(jí)的連接體素)數(shù)量的矩陣。GLSZM包括描述小/大區(qū)和低/高灰度區(qū)分布的特征[11]。

NGTDM第i項(xiàng)是所有具有灰色調(diào)i的像素與其周圍鄰域像素平均值之差的總和。NGTDM的影像組學(xué)特征包括粗糙度、對(duì)比度、冗繁度、復(fù)雜度、紋理強(qiáng)度等。

融合和分形特征：融合特征與多模態(tài)圖像數(shù)據(jù)集相關(guān)，其可通過配準(zhǔn)技術(shù)與幾何圖像對(duì)齊。分形特征是分析評(píng)估不同層面表面的自相似性和粗糙度,這些區(qū)域的復(fù)雜性由Hausdorff的分形維(fractal dimension,FD)量化呈現(xiàn)，該分形維是一個(gè)模式的自我重復(fù)紋理，并具有放大特征[12]。

4.特征選擇

如何將高維特征數(shù)據(jù)進(jìn)行降維是影像組學(xué)工作流程中的重要一步，也稱之為特征選擇。 最簡(jiǎn)單的特征選擇方法是根據(jù)變量的穩(wěn)定程度或相關(guān)性制定一個(gè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，以此標(biāo)準(zhǔn)對(duì)變量進(jìn)行篩選。另外，在消除相關(guān)特征時(shí)，使用相關(guān)矩陣消除高度相關(guān)的特征，通過消除那些高度相關(guān)的特性，剩下“非冗余”的特征集，其中常用的方法有LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)Cox回歸模型、最大相關(guān)最小冗余(maximum relevance and minimum redundancy，mRMR)、評(píng)估特征RE相關(guān)性(relevance in estimating features,RELIEF)、主成分分析法(principal component analysis，PCA)等。

LASSO Cox回歸模型，是最常用的特性選擇方法之一[13]，它是一種收縮和變量選擇方法的回歸模型，它使罰對(duì)數(shù)似然函數(shù)最大化，并適用于高維數(shù)據(jù)的回歸。

mRMR通過計(jì)算一組特性和結(jié)果變量之間的相互信息(mutual information，MI)，對(duì)輸入的特征進(jìn)行排名，最大化MI、最小化更高排名的MI平均值，從而達(dá)到降維的效果。

RELIEF是最近比較熱門的特征選擇方法之一，其方法是根據(jù)屬性之間的區(qū)分進(jìn)行排名。與其他方法相比，RELIEF可以有效地評(píng)估強(qiáng)相互依賴的特征，并顯示出更高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。RELIEF算法能夠檢測(cè)特征之間的上下關(guān)聯(lián)信息，從而更準(zhǔn)確地處理存在依賴關(guān)系的情況。

PCA是將多個(gè)變量通過線性變換以選擇出少量重要變量的一種多元統(tǒng)計(jì)分析方法，即能將相關(guān)性強(qiáng)的影像組學(xué)特征合并為主成分，各主成分間相互獨(dú)立從而實(shí)現(xiàn)將高維空間簡(jiǎn)化為二維或三維空間。

5.建立模型

目前，有許多機(jī)器學(xué)習(xí)的方法可被用于建立基于影像組學(xué)特征的預(yù)測(cè)和分類模型，其中很多都是之前服務(wù)于CAD 的。在影像組學(xué)建模中，logistic回歸模型因其簡(jiǎn)單易行，成為最受歡迎且常用的監(jiān)督分類器；另外，常用的機(jī)器學(xué)習(xí)模型還有隨機(jī)森林(random forest)、支持向量機(jī)(SVM)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial neural networks，ANNs)、聚類分析(clustering analysis)、留-法交叉驗(yàn)證(leave-one out cross validation，LOOCV)、自舉法(bootstrapping)。

隨機(jī)森林：是基于機(jī)器學(xué)習(xí)中一個(gè)較普遍的決策樹概念，將假設(shè)表示為連續(xù)的“如果-然后”，這一點(diǎn)很類似于人類推理。在該方法中，訓(xùn)練一組決策樹，并且該算法引入兩個(gè)級(jí)別的隨機(jī)化。所有的決策樹被訓(xùn)練后，對(duì)所有單株樹進(jìn)行預(yù)測(cè)，并將選出最高頻的一類作為最終結(jié)果[12]。

SVM：是一種先前用于CAD的有辨識(shí)監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)的技術(shù)，它利用邊界將數(shù)據(jù)點(diǎn)分為兩類(如反應(yīng)者或無反應(yīng)者)，該方法在CAD微鈣化檢測(cè)中有較高的判別力，并經(jīng)常用于影像組學(xué)。

ANNs：是經(jīng)典的機(jī)器學(xué)習(xí)方法之一，也被用于基于超分類的基因組學(xué)研究。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Convolutional Neural Network，CNN)是一種特殊的前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，用于學(xué)習(xí)直接對(duì)原始圖像進(jìn)行操作的圖像數(shù)據(jù)的分層表現(xiàn)，通過嘗試自動(dòng)提取高度表現(xiàn)的成像特征，CNN消除了對(duì)圖像預(yù)處理和特征選擇的依賴性。該方法在MRI對(duì)三陰乳腺癌的判別中要優(yōu)于其他預(yù)測(cè)模型[14]。

聚類分析：屬于無監(jiān)督分類(unsupervised classifiers)，其可將抽象對(duì)象集合分組，在分組的過程中對(duì)類似的對(duì)象組成的多個(gè)類進(jìn)行分析，目標(biāo)是在相似的基礎(chǔ)上收集數(shù)據(jù)來進(jìn)行分類。共識(shí)聚類(consensus clusterin)是常用于降維的聚類分析。有報(bào)道稱共識(shí)聚類可以在440個(gè)特征的集合空間中識(shí)別出13個(gè)非冗余特征聚類[15]。

LOOCV：是用于內(nèi)部驗(yàn)證的最常用的技術(shù)，也稱為“jackknife”。該算法除了一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)被用于測(cè)試外其余所有數(shù)據(jù)均用于訓(xùn)練或擬合，這個(gè)過程在每次LOOCV迭代中重復(fù)，使得每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)只剩下一次。

自舉法(bootstrapping)：由原始數(shù)據(jù)生成大量自舉樣本，引導(dǎo)數(shù)據(jù)集是一系列數(shù)據(jù)(特征，結(jié)果)，每個(gè)數(shù)據(jù)來自患者隊(duì)列中隨機(jī)選擇的患者，每個(gè)自舉樣本重復(fù)建模。該方法提供了模型參數(shù)和模型評(píng)估指數(shù)AUC或CI值的分布，從而可以評(píng)估特征的不確定性。

影像組學(xué)的質(zhì)量評(píng)估

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的提出和發(fā)展，近年來影像組學(xué)的研究逐年增多，因其提取特征及建模的方法和形式具有多樣性，而有研究表明目前影像組學(xué)所建立的預(yù)測(cè)模型質(zhì)量不佳[16]，因此，迫切需要制定統(tǒng)一的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和指南，使影像組學(xué)成為一個(gè)科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、可評(píng)判的研究領(lǐng)域。2017年10月，在Nature Reviews Clinical Oncology上發(fā)表的文章中提到影像組學(xué)質(zhì)量評(píng)分(radiomics quality score，RQS)及其標(biāo)準(zhǔn)[17]，從而幫助我們科學(xué)評(píng)估之前做過的以及未來將要進(jìn)行的影像組學(xué)研究。RQS共有16個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目下方均有2～3個(gè)選項(xiàng)，測(cè)試者只需要勾選即可，滿分36分。RQS標(biāo)準(zhǔn)對(duì)預(yù)測(cè)模型的所有方面都需要進(jìn)行全面和清晰的評(píng)估和打分，以盡量減少偏差，從而提高預(yù)測(cè)模型的實(shí)用性。文章中指出，目前RQS可以在線進(jìn)行打分，并建議進(jìn)行影像組學(xué)研究時(shí)應(yīng)通過RQS的評(píng)估。

影像組學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

影像組學(xué)尚處于起步階段，雖然在臨床疾病的診斷、療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估中都取得了一些成果[18]，但是影像組學(xué)依然有一些局限和不足，工作流程中也有可能改進(jìn)的地方。

1.可重復(fù)性

可重復(fù)性是在相同或幾乎相同的條件和采集參數(shù)下的精度測(cè)量，并通過“測(cè)試-重新測(cè)試”分析進(jìn)行評(píng)估，比較對(duì)同一患者采集圖像的結(jié)果[19]。有研究表明，在相同成像參數(shù)設(shè)置和半自動(dòng)分割下獲得的影像組學(xué)特征可重復(fù)性較高(一致性指數(shù)>0.9)。相反，當(dāng)測(cè)量系統(tǒng)或參數(shù)設(shè)置不同時(shí)，測(cè)量的重復(fù)性或穩(wěn)定性欠佳。

對(duì)于CT，通過比較從17臺(tái)不同類型CT獲取的水模圖像中提取影像組學(xué)特征間的變異度，Mackin等[20]發(fā)現(xiàn)掃描儀間的變異度與同一臺(tái)掃描儀的相比是有差異的。有研究認(rèn)為影像組學(xué)特征的變異主要是由重建方法所引起的，重建算法的變異度顯著高于測(cè)量者之間的變異度[21]。在PET-CT/MR中，紋理特征受不同采集模式、重建算法及所用參數(shù)設(shè)置的影響較大[22]，例如迭代次數(shù)、后濾波級(jí)、輸入數(shù)據(jù)的噪聲、矩陣大小以及離散塊大小等。

分割代表了在基因組工作流程中最關(guān)鍵的步驟之一，因?yàn)樵S多提取的特征可能取決于分割的區(qū)域，而腫瘤可能有不清楚或復(fù)雜的邊界，這可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的不一致性和低可重復(fù)性。研究表明盡管手動(dòng)勾畫分割出現(xiàn)觀察者間的差異度較高，且耗時(shí)久，但它仍是金標(biāo)準(zhǔn)。也有研究結(jié)果顯示，基于3D-Slicer軟件平臺(tái)，采用半自動(dòng)分割法對(duì)CT掃描肺腫瘤的分割比手動(dòng)勾畫的區(qū)域可重復(fù)性更好[23]。

2.樣本量

影像組學(xué)是大數(shù)據(jù)時(shí)代的產(chǎn)物，充足的特征數(shù)據(jù)及構(gòu)建數(shù)據(jù)庫是影像組學(xué)研究前提。目前，許多影像組學(xué)研究大多是小樣本量的研究[24]，而樣本量不足所產(chǎn)生的小數(shù)據(jù)集會(huì)降低模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率并增加過度擬合的風(fēng)險(xiǎn)。

3.統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)庫

大多數(shù)影像組學(xué)研究并沒有在獨(dú)立隊(duì)列研究中得到充分驗(yàn)證，從而患者人群的普適性不高。目前，只有一個(gè)小組對(duì)其影像組學(xué)模型進(jìn)行了外部驗(yàn)證[24]。多中心圖像數(shù)據(jù)的共享可以成為構(gòu)建大數(shù)據(jù)庫的解決方案，并可作為外部驗(yàn)證的高質(zhì)量數(shù)據(jù)庫。而多學(xué)科合作建立影像組學(xué)數(shù)據(jù)庫將是后續(xù)努力的方向，而建成的數(shù)據(jù)庫可用于影像組學(xué)和基因表型數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、檢索和分析。

4.標(biāo)準(zhǔn)化

通常，大多數(shù)影像組學(xué)研究使用的圖像是從多個(gè)研究機(jī)構(gòu)的各種掃描方案或來自不同供應(yīng)商的掃描儀。我們認(rèn)為，需要通過掃描方案及重建算法的標(biāo)準(zhǔn)化來降低輸入數(shù)據(jù)的變異度，尤其是多中心的研究更應(yīng)如此。建議從影像組學(xué)研究開始就設(shè)定好一個(gè)方案，并按照RQS標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格把控，以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，從而提高研究質(zhì)量。

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