傅懋林　吳美娜　陳曉瑜　肖雪玲　戴為正　張永剛　王雙虎　何文欽

急性缺血性腦卒中是嚴(yán)重影響人類健康的常見病，是導(dǎo)致我國人口致殘、死亡的首位疾病。研究表明，顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄是中國人主要的缺血性腦卒中病因[1]，而對于顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者是否應(yīng)該進(jìn)行球囊擴(kuò)張術(shù)或支架成形術(shù)等血管內(nèi)介入治療目前爭議較大。本院采用MR灌注成像技術(shù)檢查指導(dǎo)顱內(nèi)動脈重度狹窄(70%～99%)患者的血管內(nèi)介入治療，現(xiàn)報道如下。

1　對象與方法

1.1研究對象

本院自2012年9月-2015年2月對顱內(nèi)動脈重度狹窄患者進(jìn)行MR灌注成像技術(shù)檢查，篩選出灌注差的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為①年齡40～80歲；②經(jīng)CTA或MRA檢查發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈M1段粥樣硬化性狹窄，且狹窄率70%～99%；③MR灌注檢查提示狹窄血管流域血流灌注差；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為①腦出血，包括腦實質(zhì)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血；②已明確超過顱內(nèi)大動脈2/3以上范圍的大面積腦梗死患者；③大動脈炎導(dǎo)致的顱內(nèi)動脈狹窄；④存在抗栓治療禁忌癥，如活動性出血、消化道出血及出血性疾病等；⑤造影劑過敏者。共入組44例患者，其中研究組予進(jìn)行球囊擴(kuò)張術(shù)或/和支架成形術(shù)，共18例，其中男8例，女10例，年齡53～74歲，平均年齡(63.48±16.27)歲；對照組為拒絕介入手術(shù)或因經(jīng)濟(jì)、血管路徑差、存在介入手術(shù)禁忌癥等原因無法行介入手術(shù)的患者，共26例，其中男13例，女13例，年齡44～80歲，平均年齡(60.98±19.75)歲。

1.2相關(guān)指標(biāo)記錄和輔助檢查

詳細(xì)詢問病史，對患者的年齡、性別、高血壓病、糖尿病、冠心病、吸煙等危險因素進(jìn)行比較分析并評估相關(guān)因素。詳細(xì)進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查及心電圖、超聲心動圖、胸片等常規(guī)檢查。測定血生化、同型半胱氨酸及C反應(yīng)蛋白水平，評估危險因素。所有入組患者均行MR灌注成像檢查，然后結(jié)合患者臨床癥狀及已有影像學(xué)表現(xiàn)，確定狹窄血管責(zé)任灌注區(qū)，手工繪制患側(cè)異常灌注區(qū)域及同側(cè)小腦半球(region of interest，ROI)，測量患側(cè)MCA分布區(qū)以及同側(cè)小腦對照區(qū)的腦血流量圖(Cerebral blood flow，CBF)、腦血容量圖(Cerebral blood volume，CBV)、平均通過時間圖(Mean transit time，MTT)、峰值時間(Time to peak，TTP)。

1.3評估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1血管狹窄率的測量

顱內(nèi)動脈血管狹窄率的測量采用華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄臨床研究(the Warfarin and Aspirin for symptomatic intracranial disease，WASID)標(biāo)準(zhǔn)測量[2]：狹窄率度=(狹窄部近心端正常血管直徑-狹窄部血管直徑)/狹窄部近心端正常血管直徑×100%。

1.3.2灌注評估標(biāo)準(zhǔn)

參照CTP上腦灌注情況分級，即①灌注延遲：MTT延長，CBV增加或正常；②灌注不足：MTT延長，CBV和CBF明顯減少；③過度灌注：CBV和CBF增加；④正常灌注：CBV、CBF及MTT均正常[3]。根據(jù)狹窄血管責(zé)任灌注區(qū)域中的異常灌注區(qū)域大小以及灌注區(qū)域中的參數(shù)變化來判定灌注好與差。MRP灌注好的判定標(biāo)準(zhǔn)為①狹窄血管責(zé)任灌注區(qū)域中腦組織灌注完全正常；②存在灌注延遲或灌注不足，且異常灌注區(qū)域面積占該血管責(zé)任灌注區(qū)1/3以內(nèi)者；MRP灌注差的判定標(biāo)準(zhǔn)為存在灌注延遲或灌注不足，且異常灌注區(qū)域面積占該血管責(zé)任灌注區(qū)1/3以上者。

1.4研究組治療

1.4.1介入治療

在充分與患者及家屬溝通后在介入室進(jìn)行手術(shù)，患者平臥于介入床上，選擇右側(cè)腹股溝韌帶下2 cm股動脈搏動點(diǎn)為穿刺點(diǎn)，穿刺成功后置入6F動脈鞘，在泥鰍導(dǎo)絲引導(dǎo)下將6F-Guiding置于LICA C2段；將微導(dǎo)管內(nèi)襯微導(dǎo)絲(0.014 mm×300 mm)沿Guiding緩慢通過血管狹窄處，輸送至血管遠(yuǎn)端，固定微導(dǎo)絲緩慢退出微導(dǎo)管；沿微導(dǎo)絲將GateWay球囊或Maverick球囊輸送至血管狹窄處擴(kuò)張球囊，復(fù)查造影，若殘余狹窄明顯或局部呈易損斑塊表現(xiàn)，則予Wingspan支架或Apollo支架沿微導(dǎo)管輸送血管狹窄準(zhǔn)確定位后釋放。

1.4.2圍手術(shù)期準(zhǔn)備

①術(shù)前向患者家屬詳細(xì)告知病情，并詳細(xì)告知各種檢查及介入治療的風(fēng)險及并發(fā)癥，簽署知情同意書；②若有中大面積急性腦梗死患者，手術(shù)時機(jī)至少選擇在急性腦梗死發(fā)病10～14 d后；③所有手術(shù)病例根據(jù)具體情況選擇在局麻或全麻下完成，局麻者常規(guī)術(shù)前30 min肌內(nèi)注射苯巴比妥鈉100 mg，若患者躁動無法配合檢查及治療者，可給予地西泮注射液5～10 mg緩慢靜注或生理鹽水40 mL+咪達(dá)唑侖40 mg持續(xù)緩慢靜脈泵入鎮(zhèn)靜處理；④術(shù)中每小時靜脈推注肝素鈉4000 U；⑤術(shù)前阿司匹林腸溶片100 mg/d和硫酸氫氯吡格雷薄衣片75 mg/d雙聯(lián)抗血小板聚集治療5 d；術(shù)后雙聯(lián)抗血小板聚集治療持續(xù)6個月后改為單藥長期維持治療(阿司匹林腸溶片0.1 g/d或氯吡格雷薄衣片75 mg/d)；⑥他汀治療：強(qiáng)化他汀治療1周(阿托伐他汀鈣薄衣片40 mg，1次/晚)后改為常規(guī)劑量長期維持治療(阿托伐他汀鈣薄衣片20 mg，1次/晚)；⑦術(shù)后密切監(jiān)測患者神經(jīng)功能變化及意識狀況、呼吸、血壓、心律、瞳孔、體溫、尿量，保護(hù)呼吸道通暢，解除狹窄后嚴(yán)格控制收縮壓在100～120 mmHg；⑧術(shù)后予尼莫地平注射液5 mL/h緩慢靜脈泵入，維持1～3 d解除血管痙攣。

1.5對照組治療

①抗血小板聚集治療：(阿司匹林腸溶片0.1 g/d+氯吡格雷薄衣片75 mg/d)雙聯(lián)抗血小板聚集治療持續(xù)6個月后改為單藥抗血小板聚集長期維持治療(阿司匹林腸溶片，0.1 g/d或氯吡格雷薄衣片，75 mg/d)；②他汀治療：強(qiáng)化他汀治療1周(阿托伐他汀鈣薄衣片40 mg，1次/晚)后改為常規(guī)劑量長期維持治療(阿托伐他汀鈣薄衣片20 mg，1次/晚)；③謹(jǐn)慎降壓：收縮壓控制在120～150 mmHg；④控制血糖；⑤保護(hù)胃粘膜治療；⑥飲食控制及適當(dāng)運(yùn)動。

1.6隨訪登記

建立隨訪登記表，由專人負(fù)責(zé)隨訪及監(jiān)督復(fù)查、服藥，隨訪時間2年。其中2年內(nèi)至少每個月門診隨訪1次，了解是否發(fā)生責(zé)任動脈供血區(qū)的短暫性腦缺血發(fā)作或腦梗死，對于發(fā)生缺血性腦卒中事件的患者及時行頭顱CT或MRI檢查，明確顱內(nèi)病灶與目標(biāo)動脈的關(guān)系，只有顱內(nèi)病灶與目標(biāo)動脈之間有明確的關(guān)系才作為陽性表現(xiàn)進(jìn)行分析，并記錄2組患者病死率、癥狀性顱內(nèi)出血、消化道出血等并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.7統(tǒng)計學(xué)處理

采用spss20.0軟件，2組均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，兩組率或構(gòu)成比的比較采用卡方檢驗，當(dāng)不滿足卡方檢驗的條件時，采用校正卡方檢驗或fisher精確檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1一般資料比較

研究組中頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段狹窄3例，大腦中動脈M1段15例，血管狹窄率70%～95%，平均(82.37±12.39)%；對照組中頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段狹窄6例，大腦中動脈M1段20例，血管狹窄率70%～99%，平均(84.98±10.22)%。2組患者年齡、高血壓病、糖尿病、血管狹窄率比較均無顯著差異(P均>0.05)，具有可比性(表1)。

2.22組患者2年內(nèi)腦卒中發(fā)生率比較

所有患者均隨訪2年，研究組患者出現(xiàn)責(zé)任血管缺血性腦卒中事件共2例，均為腦梗死，其中1例為支架置入術(shù)后急性血栓形成所致。對照組患者出現(xiàn)責(zé)任血管缺血性腦卒中事件共9例，其中短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)作3例，腦梗死6例。研究組腦卒中發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)(表2)。

2.32組安全性比較

隨訪期間研究組患者死亡0例，對照組患者3例因大面積腦梗死、腦疝死亡，研究組病死率低于對照組(P<0.05)。2組患者均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血及上消化道出血等并發(fā)癥。2組病死率及并發(fā)癥發(fā)生率均無顯著差異(P>0.05)。

3　討　論

急性缺血性腦卒中是嚴(yán)重影響人類健康的常見病，是導(dǎo)致我國人口致殘、死亡的首位疾病。隨著人口老齡化及生活、飲食習(xí)慣的改變，動脈粥樣硬化的發(fā)生率越來越高。研究表明，在中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄是導(dǎo)致人們?nèi)毖阅X卒中的重要病因。顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者常規(guī)藥物治療的療效欠佳，特別針對部分中重度狹窄的患者在規(guī)則服藥治療后仍反復(fù)出現(xiàn)缺血性腦卒中事件。華法林-阿司匹林癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄(WASID)試驗結(jié)果表明，藥物治療嚴(yán)重癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的效果并不令人滿意[4]。

血管成形術(shù)及支架置入術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty and stenting，PTAS)通過擴(kuò)張球囊或支架系統(tǒng)直接擴(kuò)張狹窄的動脈，迅速改善供血。研究表明PTAS可能是治療顱內(nèi)動脈重度狹窄的一種有效治療方法[4-8]。但始于2008年的支架和強(qiáng)化藥物治療預(yù)防顱內(nèi)動脈狹窄患者腦卒中復(fù)發(fā)(SAMMPRIS)研究表明強(qiáng)化藥物治療比Wingspan支架系統(tǒng)的PTAS更優(yōu)越[9]，該試驗也將顱內(nèi)動脈狹窄的介入治療帶入“寒冬”。國內(nèi)專家認(rèn)為，在我國顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的發(fā)生率遠(yuǎn)大于國外，開展針對國人癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的支架成形術(shù)與強(qiáng)化藥物治療的隨機(jī)對照研究將有助于建立針對國人癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄治療的最佳方案[10]。近年來，國內(nèi)有多項研究報道了單一中心應(yīng)用Wingspan支架系統(tǒng)治療顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的短期療效，術(shù)后30 d內(nèi)腦卒中事件及病死率為1.90%～6.30%，遠(yuǎn)低于SAMMPRIS研究的類似數(shù)據(jù)[11-16]。2015年首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院繆中榮教授指導(dǎo)的中國17家醫(yī)院共同參與完成的一項采用支架成形術(shù)治療癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的登記研究表明在中國血管內(nèi)支架成形術(shù)對重度癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者的短期安全性和有效性是可以接受的[17]。

當(dāng)血管重度狹窄甚至閉塞繼發(fā)灌注壓降低時通過側(cè)支循環(huán)生成及腦血管自身調(diào)節(jié)機(jī)制可以重新分布血流來代償性增加缺血區(qū)域的灌注。故僅憑動脈狹窄的程度來篩選適宜血管內(nèi)支架成形術(shù)的患者明顯不夠嚴(yán)謹(jǐn)，部分患者在顱內(nèi)動脈重度狹窄的情況下存在良好的側(cè)支血管代償，遠(yuǎn)端供血區(qū)域灌注基本正?；蚪档筒幻黠@，此時在積極的藥物治療后斑塊穩(wěn)定、狹窄不進(jìn)展，腦卒中發(fā)生率并不高。但部分患者在嚴(yán)重動脈狹窄的基礎(chǔ)上側(cè)支循環(huán)代償差，遠(yuǎn)端供血區(qū)域灌注明顯下降，即使在積極藥物治療過程中仍隨時有可能因血壓波動或其它因素而出現(xiàn)腦卒中事件。鑒于癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄為國人常見病，本研究認(rèn)為SAMMPRIS研究并非臨床研究支架成形術(shù)治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的終點(diǎn)，適宜干預(yù)的人群應(yīng)為再發(fā)腦卒中的高危人群，如側(cè)支血管代償能力較差的癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄。MRI灌注成像可以快速、準(zhǔn)確、幾乎無創(chuàng)地評價腦微血管內(nèi)的血流動力學(xué)變化，并很容易與常規(guī)MR同時進(jìn)行，是目前較理想的同時反映腦梗死形態(tài)和功能的檢查方法。相對于CT灌注檢查，MRI灌注成像具有安全、無輻射等優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于碘過敏患者及術(shù)后反復(fù)隨訪患者，且減少了快速團(tuán)注對比劑給患者帶來的不適癥狀及遲發(fā)性過敏反應(yīng)，應(yīng)用前景將更為廣闊。

表1　2組患者一般資料比較

表2　2組患者2年內(nèi)腦卒中發(fā)生率比較

注：與對照組比較，*P<0.05

表3　2組患者安全性比較

本研究通過MR灌注成像對重度顱內(nèi)動脈狹窄患者進(jìn)行篩查，對灌注明顯下降等腦卒中高危人群進(jìn)行積極的介入干預(yù)治療，研究組腦卒中發(fā)生率明顯低于對照組，2組癥狀性顱內(nèi)出血及上消化道出血等并發(fā)癥的發(fā)生率比較無顯著差異，介入治療并未增加額外的并發(fā)癥，2組病死率無顯著差異，這可能與樣本量不足有關(guān)，有待增加樣本量后比較，進(jìn)一步探討血管內(nèi)介入治療對重度顱內(nèi)動脈狹窄合并嚴(yán)重低灌注者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

對于顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者介入治療目前國內(nèi)外爭議較大，而臨床工作中應(yīng)更注重個體化治療而非全盤接受或全盤否定，充分的評估有助于篩選出更適合患者的治療策略。結(jié)合血管狹窄率與MR灌注成像有助于降低重度顱內(nèi)動脈狹窄患者的腦卒中發(fā)生率，且該檢查快速、準(zhǔn)確、幾乎無創(chuàng)、安全、無輻射，適合臨床廣泛推廣。

[1]Wong KS,Li H,Lam WW,et al.Progression of middle cerebral artery occlusive disease and its relationship with further vascular events after stroke[J].Stroke,2002,33(2):532-536.

[2]Aamuels OB,Gj J,Lynn MJ,et al.A standardized method for measuring intracranial arterial stenosis[J].AJNR Am J Neuroradiol,2000,21(4):643-646.

[3]Suzuki Y,Nakajima M,Ikeda H,et al.Evaluation of hyperacute stroke using perfusion computed tomography[J].Neurol Med Chir (Tokyo),2005,45(7):333-343; discussion 341-3.

[4]Kasner SE,Chimowitz MI,Lynn MJ,et al.Predictors of ischemic stroke in the territory of a symptomatic intracranial arterial stenosis[J].Circulation,2006,113(4):555-563.

[5]Higashida RT,Meyers PM,Connors JJ,et al.Intracranial angioplasty&stenting for cerebral atherosclerosis:A position statement of the American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology,Society of Interventional[J].Radiology,and the American Society of Neuroradiology.AJNR Am J Neuroradiol,2005,26(9):2323-2327.

[6]Jiang WJ,Wang YJ,Du B,et al.Stenting of symptomatic M1 stenosis of middle cerebral artery: an initial experience of 40 patients[J].Stroke,2004,35(6):1375-1380.

[7]Lee TH,Kim SJ,Kim IJ,et al.Statistical parametric mapping and statistical probabilistic anatomical mapping analyses of basal/acetazolamide Tc-99m ECD brain SPECT for efficacy assessment of endovascular stent placement for middle cerebral artery stenosis[J].Neuroradiology,2007,49(4):289-298.

[8]Kurre W,Chapot R,Du Mesnil De Rochemont R,et al.Intracranial stenting in atherosclerotic disease-recent results and challenges to face[J].Neuroradiology,2010,52(7):633-644.

[9]Chimowitz M,Lynn MJ,Derdeyn CP,et al.SAMMPRIS trial investigators.stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis[J].N Engl J Med,2011,365(11):993-1003.

[10] 馬寧,繆中榮.開展國人癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄支架置入術(shù)與強(qiáng)化藥物治療隨機(jī)對照研究的迫切性[J].中國卒中雜志,2012,7(11):865-869.

[11] Li J,Zhao ZW,Gao GD,et al.Wingspan stenting with modified predilation for symptomatic middle cerebral artery stenosis[J].Catheter Cardiovasc Interv,2011,78(2):286-293.

[12] Zhao ZW,Deng JP,He SM,et al.Intracranial angioplasty with Gateway-Wingspan system for symptomatic atherosclerotic stenosis: preliminary results of 27 Chinese patients[J].Surg Neurol,2009,72(6):607-611; discussion 611.

[13] 鄧劍平,李健,高國棟,等.Wingspan支架治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的圍手術(shù)期臨床療效觀察[J].中國腦血管病雜志,2008,5(1):32-36.

[14] 高峰,杜彬,姜衛(wèi)劍,等.Wingspan支架治療國人癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的初步經(jīng)驗[J].中國卒中雜志,2007,2(7):569-573.

[15] 李志清,梁國標(biāo),魏學(xué)忠,等.應(yīng)用Wingspan支架治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄[J].中華神經(jīng)外科雜志,2010,26(3):217-219.

[16] 馬敏敏,張仁良,殷勤,等.Wingspan支架治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的臨床研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2009,11(8):564-566.

[17] Miao Z,Zhang Y,Shuai J,et al.Thirty-Day outcome of a multicenter registry study of stenting for symptomatic intracranial artery stenosis in China[J].Stroke,2015,46(10):2822-2829.