彭彬　張申起　董紅娟　翁超　肖哲曼　盧祖能

急性腦炎是一種可由各種原因?qū)е碌膰?yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要是由于病毒感染和自身免疫性疾病引起[1]。在成人患者中病死率為7%-18%，與病因無(wú)關(guān)[2]。近年來(lái)，隨著對(duì)神經(jīng)元表面或突觸受體抗體的識(shí)別和鑒定，對(duì)急性腦炎的病因診斷率越來(lái)越高[3]。事實(shí)上在成人腦炎中免疫介導(dǎo)約占20%[4]。最近的研究表明，免疫介導(dǎo)的腦炎在ICU患者中越來(lái)越多[5]。

抗N-甲基D-天冬氨酸受體(N-methyl D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是最近幾年發(fā)現(xiàn)的一種疾病，在我國(guó)最早于2010年報(bào)道[6]。和急性播散性腦脊髓炎一樣，我們對(duì)抗NMDAR腦炎的認(rèn)識(shí)快速增長(zhǎng)，目前它是免疫介導(dǎo)腦炎的主要原因之一。在<30歲的患者中抗NMDAR腦炎的發(fā)病率幾乎與病毒性腦炎相當(dāng)[7]。此外，在新發(fā)的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者中約12%患者是抗NMDAR腦炎，是其最常見(jiàn)的病因[8]。

抗NMDAR腦炎仍有許多未解之處，本研究報(bào)道近期在本院就診的8例患者，詳細(xì)分析這8例患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查、治療和轉(zhuǎn)歸，以便為更詳盡了解抗NMDAR腦炎提供更多線索。

1　臨床資料

1.1研究對(duì)象回顧性分析分析2015年1月～2016年11月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的8例抗NMDAR腦炎患者，其中男2例，女6例，年齡18～42歲，平均年齡(27.75±9.36)歲。 有2例患者是由精神科轉(zhuǎn)入，3例患者合并畸胎瘤，8例患者治療后均明顯好轉(zhuǎn)。

1.2臨床特點(diǎn)大多數(shù)患者以精神癥狀為首發(fā)，1例患者首發(fā)癥狀為寫(xiě)字越來(lái)越小且不連貫，最常見(jiàn)癥狀為精神行為異常、癲癇發(fā)作、口面舌不自主運(yùn)動(dòng)、肢體不自主運(yùn)動(dòng)；其次為自主神經(jīng)功能障礙、發(fā)熱和中樞性通氣不足。3例需呼吸機(jī)輔助呼吸的患者口面舌不自主運(yùn)動(dòng)最嚴(yán)重，其中1例患者將舌全部咬爛，并咬掉上、下牙齒6顆，1例患者牙齒向外頂翻，氣管切開(kāi)處套管脫出3次。

3例患者合并畸胎瘤，2例切除后預(yù)后好，其中1例畸胎瘤再次復(fù)發(fā)行第2次手術(shù)。合并畸胎瘤的這3例患者均入住監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)，切除畸胎瘤后患者癥狀均有所改善(表1)。

1.3影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查8例患者均進(jìn)行了頭MRI檢查，其中4例患者M(jìn)RI無(wú)明顯異常，2例顯示顳葉、海馬等邊緣系統(tǒng)異常信號(hào)，2例為腦萎縮改變。

腦脊液常規(guī)細(xì)胞數(shù)多正?；蜉p度增高，生化糖和氯化物正常，蛋白正常或輕度增高。

8例患者均進(jìn)行了腦脊液和血清中抗谷氨酸受體(NMDA)抗體IgG檢測(cè)，其中腦脊液中均為陽(yáng)性，血清中有1例為陰性(表2)。

1.4轉(zhuǎn)歸8例患者恢復(fù)良好，7例患者無(wú)明顯后遺癥，可以回歸社會(huì)，參與工作與學(xué)習(xí)。1例患者從昏迷中清醒，現(xiàn)可以簡(jiǎn)單溝通，病情在繼續(xù)恢復(fù)中。

表1　8例抗NMDAR腦炎患者的臨床特點(diǎn)

表2　8例抗NMDAR腦炎患者的輔助檢查

2　討　論

抗NMDAR腦炎是一種抗體介導(dǎo)的疾病，特征為突出的精神癥狀，隨后出現(xiàn)意識(shí)障礙，伴低通氣、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇和自主神經(jīng)癥狀[9]。主要是由于內(nèi)源性NMDAR未被補(bǔ)體激活。盡管癥狀嚴(yán)重或昏迷時(shí)間較長(zhǎng)，81%患者24個(gè)月后有明顯恢復(fù)，其余患者仍伴有嚴(yán)重殘疾，病死率為7%[10]。

該病起病較急，多見(jiàn)于女性，大部分為育齡期。約50%患者合并腫瘤，絕大部分為卵巢畸胎瘤[11]。需要重癥監(jiān)護(hù)和免疫治療延遲常提示預(yù)后不佳[12]。本研究中1例患者是以睡眠差起病，2周以后出現(xiàn)自言自語(yǔ)等精神癥狀就診精神科。這例患者在入院后半月確診抗NMDAR腦炎，給予丙種球蛋白、血漿置換治療；治療過(guò)程中患者行氣管切開(kāi)，出現(xiàn)難以控制的癲癇和口角、肢體不自主運(yùn)動(dòng)，曾因抽搐和不自主運(yùn)動(dòng)將氣管套管更換3次；患者在發(fā)病10個(gè)月后逐漸清醒至基本康復(fù)。國(guó)內(nèi)外也有類(lèi)似報(bào)道，該患者起病隱匿，易忽視和誤診，延誤其免疫治療時(shí)機(jī)，從而影響預(yù)后[13]。還有1例患者為發(fā)作性右上肢扭轉(zhuǎn)、無(wú)法寫(xiě)字起病，在病程中出現(xiàn)發(fā)作性重復(fù)語(yǔ)言，伴皮溫明顯升高，測(cè)體溫為37.5 ℃左右，每次持續(xù)數(shù)分鐘；期間還伴有血壓忽高忽低，為自主神經(jīng)功能受累；隨著病情好轉(zhuǎn)，發(fā)作頻率逐漸減少。

本研究8例患者腦電圖均有明顯異常，因此提示對(duì)于急性起病且精神障礙患者，腦電圖檢查極其重要?？梢詭椭覀兛紤]到有自身免疫性腦炎的可能，并進(jìn)一步明確和排除診斷，盡早開(kāi)始治療。病例4發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為躁狂狀態(tài)，伴攻擊行為。因其腦電圖異常，行腰穿檢查，血清、腦脊液NMDAR抗體均為陽(yáng)性，提示抗NMDAR腦炎。后來(lái)該患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作、不自主運(yùn)動(dòng)，臨床表現(xiàn)逐漸典型，但由于及時(shí)診斷，早期給予免疫治療，改善了患者的預(yù)后。

2016年國(guó)外發(fā)表了自身免疫性腦炎的診斷路徑[14]，提出根據(jù)6項(xiàng)主要臨床癥狀(即行為異常或認(rèn)知功能障礙、言語(yǔ)功能障礙、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙或僵直/姿勢(shì)異常、意識(shí)障礙、自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣)和腦電圖或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果即可診斷可能的抗NMDAR腦炎，為尚不能進(jìn)行自身抗體檢測(cè)的醫(yī)院提供早期診斷和治療機(jī)會(huì)，而確診仍須腦脊液抗體檢測(cè)陽(yáng)性。

所有自然存在的血清NMDAR自身抗體均具有致病潛力[15]。由于某些未知原因，隨著年齡增長(zhǎng)其出現(xiàn)率和流行率逐漸增高。如果只有血清NMDAR自身抗體陽(yáng)性不推薦進(jìn)行免疫治療。與之相關(guān)的癥狀取決于在大腦中的表達(dá)，也就是血腦屏障的滲透性。不同的區(qū)域滲透性不同，可能導(dǎo)致的癥狀也不同。大腦的炎癥可能在癥狀的嚴(yán)重程度中起著關(guān)鍵作用，與循環(huán)的NMDAR自身抗體和相應(yīng)的漿細(xì)胞有關(guān)。當(dāng)患者懷疑為自身免疫性腦炎，但其抗體尚不確定，如果能確定血腦屏障已破壞，例如通過(guò)某種新的磁共振成像方法確定，則可以為免疫治療進(jìn)一步提供依據(jù)[16]。

在神經(jīng)退行性疾病或經(jīng)典的副腫瘤綜合征患者中通常認(rèn)為腦萎縮是不可逆的。對(duì)于持續(xù)無(wú)反應(yīng)狀態(tài)的腦萎縮患者，可能考慮終止相關(guān)的支持與護(hù)理。但是，據(jù)報(bào)道有4例抗NMDAR腦炎患者在4-5年后開(kāi)始好轉(zhuǎn)，其中2例患者有顯著的腦萎縮，而且是可逆的[17]。約1/3抗NMDAR腦炎患者會(huì)出現(xiàn)彌漫性腦萎縮(diffuse cerebral atrophy，DCA)，其發(fā)生的機(jī)制仍然未知，但這并不意味著長(zhǎng)期預(yù)后差[18]。潛在的危險(xiǎn)因素包括全身并發(fā)癥(心衰和膿毒血癥)、營(yíng)養(yǎng)不良、癲癇持續(xù)狀態(tài)、長(zhǎng)期使用激素、長(zhǎng)期使用多種抗癲癇藥物和丙泊酚輸注綜合征。相對(duì)于不伴腦萎縮患者，出現(xiàn)腦萎縮的患者合并嚴(yán)重并發(fā)癥和需要機(jī)械通氣的概率更高[19]。

有研究發(fā)現(xiàn)小腦萎縮是不可逆的，而且與不良預(yù)后有關(guān)[18]。進(jìn)行性小腦萎縮可能是抗NMDAR腦炎患者對(duì)治療反應(yīng)較差的一種潛在生物標(biāo)記，尤其是入住ICU的患者。有的患者雖然出現(xiàn)了進(jìn)行性DCA，應(yīng)繼續(xù)對(duì)患者治療。總體而言，絕大部分患者預(yù)后良好，盡管病程很長(zhǎng)或需要機(jī)械通氣。最重要的是要縮短在ICU住院時(shí)間，約有一半的患者伴有1個(gè)或多個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥。任何并發(fā)癥都有可能造成不可逆的殘疾。有學(xué)者建議如果初始治療后患者的癥狀沒(méi)有明顯改善，應(yīng)積極進(jìn)行免疫治療，尤其是ICU患者。

法國(guó)1個(gè)研究回顧分析了從2008～2014年法國(guó)國(guó)家參考中心診斷的所有ICU成人抗NMDAR腦炎患者，發(fā)現(xiàn)57%患者在入住ICU后6個(gè)月癥狀開(kāi)始好轉(zhuǎn)[20]。腦脊液炎癥改變輕微，最重要的是早期聯(lián)合使用激素和丙種球蛋白一線免疫治療，是影響6個(gè)月預(yù)后的因素。入院時(shí)疾病的嚴(yán)重程度以及除神經(jīng)系統(tǒng)以外其它器官功能障礙并不是影響6個(gè)月轉(zhuǎn)歸的因素。隨著免疫治療和腫瘤切除，延長(zhǎng)重癥監(jiān)護(hù)支持在入住ICU24個(gè)月仍可觀察到疾病有好轉(zhuǎn)，約88%患者轉(zhuǎn)歸良好，63%患者完全康復(fù)。在這個(gè)研究期間對(duì)于>15歲的患者法國(guó)的估測(cè)年診斷率提高了2.7倍，至2014年為0.27/106。

從以往報(bào)道的數(shù)據(jù)來(lái)看，年齡>60以上的人群預(yù)后更差，相對(duì)于年輕人來(lái)說(shuō)合并癌癥的可能性更大[21]。現(xiàn)已證實(shí)對(duì)于與腫瘤相關(guān)的抗NMDAR腦炎患者，切除腫瘤可以改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。既往大型多中心研究顯示，腫瘤切除雖然是必須的，但不能因此推遲早期和適當(dāng)?shù)拿庖咧委焄22]。同時(shí)我們也觀察到血清和腦脊液的抗體滴度與疾病的嚴(yán)重程度并不呈正相關(guān)。病例1、6和8的病情較重，均需要呼吸機(jī)輔助呼吸，但其抗體滴度并與其他患者相比沒(méi)有明顯差異(P<0.05)。病例4和6的抗體滴度完全相同，但病例4病情較輕、恢復(fù)快，而病例6病情極重，合并多種并發(fā)癥，且恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)。以上觀察與之前的研究結(jié)果相符。

現(xiàn)公認(rèn)的觀點(diǎn)是盡早開(kāi)展免疫治療是預(yù)后良好的關(guān)鍵因素。既往的研究表明在這些嚴(yán)重的抗NMDAR腦炎患者中如果一旦排除感染因素，只要懷疑可能為抗NMDAR腦炎，盡早啟動(dòng)免疫治療至關(guān)重要。但是目前我們尚不能區(qū)分血漿置換和丙種球蛋白二者之間的優(yōu)劣，在病程中約96%的患者接受了丙種球蛋白治療[3]。從入院到開(kāi)始進(jìn)行血漿置換的時(shí)間要遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于開(kāi)始丙種球蛋白治療的時(shí)間，提示血漿置換可以作為激素和IVIg治療后的補(bǔ)救治療，但一般在二線治療(利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺)前。在臨床上二線免疫治療觀察到的預(yù)后欠佳，二線治療只是針對(duì)一線治療反應(yīng)不佳的患者接受的治療方法。曾有研究指出，在初始治療失敗的患者中使用二線治療仍有可能改善預(yù)后。在重癥抗NMDAR腦炎患者中二線免疫治療的概率更高，可能是由于其一線治療未達(dá)到預(yù)期的效果，但并不能比較利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺與IVIg或血漿置換的優(yōu)劣。

通過(guò)臨床上的觀察本研究認(rèn)為在有條件的醫(yī)院，癥狀較輕無(wú)需機(jī)械通氣的抗NMDAR腦炎患者可以首選IVIg和激素治療，并給予足夠的時(shí)間來(lái)觀察其效果，若療效欠佳可再給予血漿置換，而對(duì)于癥狀較重需機(jī)械通氣的抗NMDAR腦炎患者可以先進(jìn)行血漿置換，每隔1～2 d進(jìn)行1次，3～5次為1個(gè)療程，再用IVIg沖擊治療。若先進(jìn)行IVIg治療再行血漿置換，可能會(huì)影響IVIg的療效。這些是本研究的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？筃MDAR腦炎大部分病情兇險(xiǎn)，需及早治療，很難獲取治療對(duì)比的資料。同時(shí)本研究觀察到口面舌不自主運(yùn)動(dòng)、精神癥狀和癲癇發(fā)作往往混雜在一起，有時(shí)難以區(qū)分，用常規(guī)劑量藥物效果欠佳。有些患者對(duì)亞冬眠效果較鎮(zhèn)靜藥物反應(yīng)好。

既往研究提示在入住ICU時(shí)腦脊液的白細(xì)胞數(shù)低預(yù)示有良好的轉(zhuǎn)歸，可能是由于腦脊液的炎癥程度越高，對(duì)疾病進(jìn)展有負(fù)面影響[23]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和預(yù)后之間的負(fù)相關(guān)進(jìn)一步支持，對(duì)于入住ICU時(shí)腦脊液有明顯炎癥時(shí)應(yīng)早期開(kāi)始免疫治療。

關(guān)于抗NMDAR腦炎患者重癥監(jiān)護(hù)方面的文獻(xiàn)很少，大多數(shù)為個(gè)案報(bào)道。本研究8例患者有6例患者需要重癥監(jiān)護(hù)，3例患者進(jìn)行氣管切開(kāi)和進(jìn)行呼吸機(jī)輔助呼吸。和其他許多需要入住ICU的神經(jīng)系統(tǒng)疾病不同，嚴(yán)重程度評(píng)分和GCS評(píng)分并不能反映疾病的預(yù)后[20]。同樣癲癇持續(xù)狀態(tài)和難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)也不能反映預(yù)后。在ICU住院期間的并發(fā)癥發(fā)生最高的是院內(nèi)感染，可能與長(zhǎng)時(shí)間住院和免疫抑制治療有關(guān)。同時(shí)，國(guó)外大樣本研究發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓形成和肺栓塞的發(fā)生率也比較高。可能與IVIg的使用和住院時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)。大約7%的患者發(fā)生心跳驟停，并不罕見(jiàn)，臨床醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到這種不可預(yù)測(cè)的并發(fā)癥[20]。

由于難治性癲癇、需通氣支持或橫紋肌溶解，部分抗NMDAR腦炎患者會(huì)危及生命。橫紋肌溶解常使患者的一般狀況惡化，需要重癥監(jiān)護(hù)。抗NMDAR腦炎患者由于嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙和肌張力障礙會(huì)導(dǎo)致橫紋肌溶解。臨床醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到抗NMDAR腦炎患者有合并橫紋肌溶解的可能性。如果發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)及時(shí)停用多巴胺受體拮抗劑，并用大劑量苯二氮卓類(lèi)藥物[24]。

患者出現(xiàn)快速進(jìn)展的行為變化伴有異常運(yùn)動(dòng)或姿勢(shì)、癲癇或自主神經(jīng)功能障礙，尤其是在沒(méi)有明顯感染或代謝因素的情況下需要考慮抗NDMAR腦炎的可能。目前已識(shí)別了10余種新的抗體，每1種抗體都與特定類(lèi)型的腦炎相關(guān)。我們也逐漸意識(shí)到神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)之間有千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，因?yàn)榇蠖鄶?shù)抗NMDAR腦炎都有神經(jīng)和精神癥狀，2個(gè)學(xué)科都參與治療。很多患者先就診精神科。如果出現(xiàn)抽搐、意識(shí)障礙等癥狀就應(yīng)引起警惕。此外，隨著對(duì)這種疾病的認(rèn)識(shí)加深，我們對(duì)不同神經(jīng)遞質(zhì)在疾病起源中的作用有了更進(jìn)一步的了解，例如NMDAR在精神分裂癥中的作用。更重要的是，抗NMDAR腦炎是可以治療的。

本研究也印證了這一點(diǎn)，對(duì)于抗NMDAR腦炎患者，不僅要早期診斷免疫治療，還要給予足夠的耐心和護(hù)理，大部分可以重返社會(huì)轉(zhuǎn)歸良好。

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