鄭培兵　呂占云　王玉忠　劉延濤　武喆　馮勛剛

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellar ataxia, SCA)是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的常見(jiàn)類型，臨床表現(xiàn)為小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀：步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙、吞咽困難、動(dòng)作不平衡等，其病理學(xué)特征主要為小腦、脊髓、腦干萎縮，組織學(xué)表現(xiàn)為有髓神經(jīng)元的丟失等[1-2]。根據(jù)染色體、基因位點(diǎn)及編碼產(chǎn)物的不同，SCA有SCA1～SCA40和DRPLA等亞型，其中SCA3是最常見(jiàn)的亞型，是由定位于14q32.12的ATXN3基因突變引起的[3]。由于SCA各亞型之間臨床癥狀相互重疊，在不同家系甚至同一家系中的不同患者均可出現(xiàn)不同的臨床癥狀，明確SCA患者臨床異質(zhì)性的原因及其特點(diǎn)對(duì)于該病的臨床診治具有重要意義。本研究對(duì)一經(jīng)基因檢測(cè)明確診斷的SCA3型家系進(jìn)行報(bào)道，并結(jié)合文獻(xiàn)分析該家系中的臨床異質(zhì)性。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象該家系為2016年6月濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房所收集, 來(lái)自山東省濟(jì)寧市，漢族。調(diào)查該家系共6人，其中男3人，女3人，繪制家系圖譜(圖1)。

圖1　脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)家系系譜

1.2基因檢測(cè)經(jīng)濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院理委員會(huì)批準(zhǔn)，取得家系成員同意并簽署《基因檢測(cè)知情同意書(shū)》，未成年人尊重其監(jiān)護(hù)人意見(jiàn)，抽取患者及其家系部分成員外周靜脈血(EDTA抗凝)送北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，采用PCR-STR分析法檢測(cè)ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、ATXN8、PPP2R2B、TBP基因，并讀取CAG三核苷酸重復(fù)數(shù)。

1.3臨床癥狀、體征

先癥者，男，漢族，28歲，5年前首次出現(xiàn)行走不穩(wěn)，下肢無(wú)力，2年前下肢無(wú)力加重，無(wú)跌倒及吟詩(shī)性語(yǔ)言。詢問(wèn)病史該患者有大量飲酒史，就診時(shí)已戒酒1年。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神智清楚，構(gòu)音正常，雙向水平性誘發(fā)性眼震，伸舌居中無(wú)纖顫。四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)巴氏征未引出，腹壁反射減低，膝反射及跟腱反射活躍，深淺感覺(jué)未見(jiàn)異常，閉目難立征陽(yáng)性，呈寬基底步態(tài)。顱腦MRI提示小腦腦溝裂增寬加深，存在小腦萎縮征象；腰椎MRI未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查：運(yùn)動(dòng)支可見(jiàn)受檢神經(jīng)波幅及傳導(dǎo)速度未見(jiàn)明顯異常；感覺(jué)支可見(jiàn)雙側(cè)脛神經(jīng)波幅降低，余未見(jiàn)明顯異常；肌電圖可見(jiàn)輕收縮左第一骨間肌時(shí)波幅增高，余未見(jiàn)明顯異常。家系其他成員(患者的55歲父親、55歲母親、28歲妻子、6歲女兒及4歲兒子)均無(wú)臨床癥狀。

1.4SCA部分亞型致病基因的CAG重復(fù)數(shù)檢測(cè)

抽取患者及其家系部分成員外周靜脈血(EDTA抗凝)送北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，采用PCR-STR分析法檢測(cè)ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、ATXN8、PPP2R2B、TBP基因的CAG重復(fù)數(shù)如下：患者SCA3型致病基因(ATXN3)的CAG重復(fù)數(shù)為79次，正常人12～44次，超出正常范圍，患者SCA1，2，6，7,8,12，17型致病基因(ATXN1、ATXN2、CACNA1A、ATXN7、ATXN8、PPP2R2B、TBP)的CAG重復(fù)數(shù)均在正常范圍；患者的父親、母親、女兒、兒子ATXN3基因的CAG重復(fù)數(shù)分別為65、29、73、71次，除其母親外均超過(guò)正常范圍[4](表1，圖2)。

3　討　論

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型(SCA3)又稱馬查多-約瑟夫病(MJD)，是我國(guó)最常見(jiàn)的SCA亞型，其中發(fā)病人群中漢族占比高于40%[5]。根據(jù)不同的發(fā)病年齡、伴隨癥狀和病程分為5種亞型[6]：Ⅰ型發(fā)病最早，平均發(fā)病年齡25歲，臨床癥狀最為嚴(yán)重，可表現(xiàn)為肌肉痙攣、運(yùn)動(dòng)遲緩和共濟(jì)失調(diào)；Ⅱ型是最常見(jiàn)的類型，中青年發(fā)病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的共濟(jì)失調(diào)和上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害癥狀(腱反射亢進(jìn)、眼肌痙攣)；Ⅲ型平均發(fā)病年齡50歲左右，一般伴有嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變(肌萎縮、腱反射降低)；Ⅳ型較少見(jiàn)，發(fā)病晚，以帕金森綜合癥候群為主要特征，伴輕度的小腦功能缺失、末梢型感覺(jué)障礙及肌肉萎縮；Ⅴ型表現(xiàn)為痙攣性截癱卻不伴有小腦共濟(jì)失調(diào)，主要見(jiàn)于日本報(bào)道的SCA3患者。本研究報(bào)道的先癥者青年時(shí)發(fā)病，臨床主要以行走不穩(wěn)伴進(jìn)行性下肢無(wú)力為特征，并伴有膝反射及腱反射亢進(jìn)，屬于SCA3Ⅱ型。根據(jù)以往文獻(xiàn)報(bào)道，SCA3患者M(jìn)RI檢查通?？梢?jiàn)小腦、腦干的不同程度萎縮[7]，本研究報(bào)道的先癥者頭顱MRI檢查示小腦腦溝裂增寬加深，存在小腦萎縮征象。De Oliveira等曾報(bào)道MRI圖像可見(jiàn)SCA3患者的尾狀核、丘腦和豆?fàn)詈说慕M織紋理和正常人不同，并推測(cè)MRI圖像紋理分析可成為檢測(cè)SCA3患者腦組織損傷的重要影像學(xué)方法[8]。本研究認(rèn)為，隨著影像學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用以及臨床資料的不斷報(bào)道，MRI影像檢查有待成為臨床上SCA3診斷的一大助手。除此外，本研究還收集了先癥者的生化檢查資料，貧血三項(xiàng)：維生素B12 174 pg/ml，葉酸3.0 ng/ml，鐵蛋白189.61 ng/ml；血細(xì)胞分析、凝血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功、心肌酶、血脂、血糖均無(wú)明顯異常，排除代謝性腦病。

表1　采用PCR-STR分析法檢測(cè)CAG重復(fù)數(shù)

圖2　基因檢測(cè)左、右峰值代表片段大小，單位為bp

SCA具有高度的臨床異質(zhì)性且分型較多，尤其是SCA3型又可分為5種小亞型，根據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)檢查及生化檢測(cè)難以確定家系具體亞型，基因檢測(cè)是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。SCA3是由ATXN3編碼谷氨酰胺的CAG發(fā)生重復(fù)突變引起的常染色體顯性遺傳病，該致病基因含有11個(gè)外顯子，其中10號(hào)外顯子存在CAG重復(fù)序列，編碼產(chǎn)生多聚谷氨酰胺引起蛋白錯(cuò)誤折疊，在神經(jīng)系統(tǒng)中形成泛素陽(yáng)性核內(nèi)包涵體，這些核內(nèi)包涵體損傷神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)蛋白酶亞基或其它轉(zhuǎn)錄因子如TATA盒子結(jié)合蛋白(TBP基因編碼蛋白)而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用[9-10]。正常人CAG重復(fù)數(shù)12～44次，目前尚未闡明CAG重復(fù)數(shù)具體高于多少時(shí)致病，但多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道CAG重復(fù)數(shù)>60次才會(huì)致病，在我國(guó)被報(bào)道的SCA3型患者中CAG重復(fù)數(shù)最少為51次[11]。有研究認(rèn)為CAG重復(fù)數(shù)與臨床癥狀之間存在相關(guān)關(guān)系[12]：眼球突出、椎體束征與高CAG重復(fù)數(shù)(>80次)相關(guān)，肌萎縮、肌張力異常出現(xiàn)在CAG重復(fù)數(shù)<80次的患者的頻率較高，而共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、進(jìn)行性眼肌麻痹與CAG重復(fù)數(shù)多少無(wú)關(guān)。本研究報(bào)道的先癥者基因檢測(cè)CAG重復(fù)數(shù)79次，臨床表現(xiàn)為行走不穩(wěn)、進(jìn)行性下肢無(wú)力、水平性誘發(fā)眼震、肌張力正常、無(wú)肌肉萎縮，基因檢測(cè)患者的父親、女兒、兒子的CAG重復(fù)數(shù)分別為65、73、71次，無(wú)臨床癥狀，本研究未發(fā)現(xiàn)CAG重復(fù)數(shù)與臨床之間的關(guān)系。目前，廣泛被認(rèn)可的是CAG重復(fù)數(shù)與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)[13]：重復(fù)數(shù)越高，發(fā)病年齡越小(5～73歲均可發(fā)病，平均發(fā)病年齡為37.4歲)。但本研究報(bào)道的SCA3家系除先癥者外均未發(fā)病，未發(fā)現(xiàn)這一遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。SCA3型患者的這種臨床異質(zhì)性，目前機(jī)制尚不清楚，本研究猜測(cè)有以下因素：第一，SCA3患者多在成年發(fā)病，平均發(fā)病年齡(37.4±14.1)歲，本研究家系中患者女兒6歲、兒子4歲，雖有CAG異常擴(kuò)增>60次，但有可能未到發(fā)病年齡；第二，CAG重復(fù)數(shù)是影響SCA3患者發(fā)病年齡的主要因素，并不是唯一因素，環(huán)境、性別、CAG重復(fù)數(shù)是否純合均可影響SCA3患者的發(fā)病年齡；第三，細(xì)胞核內(nèi)包涵體的產(chǎn)生是SCA3的主要發(fā)病機(jī)制，它除了含有異常的ATXN3編碼蛋白之外還含有泛素、轉(zhuǎn)錄因子、蛋白降解分子和正常的ATXN3蛋白[14]，說(shuō)明這些異常聚集物的產(chǎn)生會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)很多生理通路，這些生理通路的損害又會(huì)導(dǎo)致不同的臨床癥狀，從而存在SCA3患者間的臨床異質(zhì)性；第四，核內(nèi)包涵體也存在于正常的神經(jīng)元內(nèi)，有研究認(rèn)為細(xì)胞核內(nèi)包涵體有保護(hù)細(xì)胞不受擴(kuò)增的多聚谷氨酰胺損害的作用[15]，核內(nèi)包涵體的生成與神經(jīng)細(xì)胞死亡沒(méi)有必然聯(lián)系，由此推測(cè)存在另一機(jī)制導(dǎo)致SCA3患者發(fā)??；第五，不同蛋白質(zhì)存在多聚谷氨酰胺殘基數(shù)致病性的不同閾值，當(dāng)?shù)竭_(dá)一個(gè)更高的閾值后蛋白便獲得不同的構(gòu)象而致病，不同機(jī)體所需的閾值不同，形成的構(gòu)象也有差異，從而在臨床上的表現(xiàn)不同。

SCA3的臨床癥狀極為復(fù)雜，其臨床癥狀在不同家系、不同患者間具有差異性，本研究主要是針對(duì)一SCA3家系的CAG重復(fù)數(shù)與其對(duì)應(yīng)的臨床癥狀間的差異性展開(kāi)討論，旨在為后續(xù)的SCA3的臨床診治和機(jī)制研究提供思路。

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